药科大生物药剂学课件第八章 单室模型.pptVIP

Bo Wang Associate Professor of Pharmaceutics Department of Pharmaceutics China Pharmaceutical University 9-4. 血管外给药 1. 血管外给药途径 2. 一级吸收与一级消除模型的数学表征 3. 运用残数法估算模型参数 4. 吸收时滞 5. ka与kel估算的倒置 1. 血管外给药途径 ◇ 口服给药，p.o. ◇ 肌肉注射， i.m. ◇ 舌下给药 ◇ 直肠给药 ◇ (许多情况下) 透皮给药 给药部位 血液循环 屏障 经胃肠道途径或其它血管外途径给药后、药物的吸收受 如下因素的影响 1) 药物的理化性质； 2) 所使用的剂型； 3) 吸收部位的解剖与生理特征 吸收 定义 吸收速度与程度 衡量吸收的参数??? 影响药物吸收速度和程度的屏障机理: ◇ 理化屏障 稳定性、溶解度、崩解与溶出,油/水分配系数、剂型 因素等 与细菌有关的药物降解，酶催化的代谢如首过效应 ◇ 生化屏障 Back to p10 不管影响吸收的屏障是什么，总体吸收速度往往可用一级或零级动力学表征。 X 均一的隔室 消除 kel ka 一级吸收与一级处置的单室模型示意图 2.一级吸收与一级消除模型的数学表征 Xa 吸收部位 制剂(X0) 浓度梯度 一般地说，药物的跨膜转运或吸收属于被动扩散，符合 一级动力学行为；如假设零级动力学可显著改善模型分 析，或实验证明属于零级动力学，可采信零级动力学过程。 在吸收部位 上式中Xa 是t 时刻胃肠道内以溶液状态存在的药物总量， ka是药物在胃肠道内一级吸收速度常数，-dXa/dt 药物从 胃肠道消失的速度。 步骤1 —— L氏变换 步骤 2 —— 整理 步骤 3 —— L氏逆变换 上式 Xa(0) = 剂量 结论：胃肠道内吸收部位药量 —— 单指数方式降低 = 药物输入速度 - 药物输出速度 = 药物吸收速度 - 药物消除速度 体内的药量变化速度 步骤1 —— L氏变换 步骤2 —— “整理” F→Xa(0) ie, F×Dose forward to p5 for F t = 0，X(0) = 0 3.静注后血液中代谢物的药物动力学研究分析 1) 研究药物代谢物的意义 Houston JB. Drug metabolite kinetics. Pharmac Ther 15:521-552, 1982 Glutethimide 4-Hydroxyglutethimide 关注代谢物的主要原因 药理作用 毒性 抑制 置换取代 2) 生物转化产生的结果 有活性的药物变成无活性的代谢物 有活性的药物变成活性的代谢物 无活性的药物变成有活性的代谢物 有活性的药物变成有反应活性的代谢物 体内原形药物 以原形排泄 的药物 形成一 代谢物 从体内消除 的代谢物 Bolus Dosing (X0) 静注后体内一代谢物以一级动力学配置的单房室模型示意图 排泄 原形药物代谢 via 代谢物生成 (代谢物)消除 3) 代谢物的药物动力学 代谢 M kmel 体内代谢物(量)变化速度 = 此代谢物生成速度 - 此代谢物消除速度 (kel=km+ke) ke km X 上式中 X 为体内原型药物量；M为体内一代谢物量；km为 此代谢物一级生成速度常数；kmel为此代谢物一级消除速度 常数 积分 此代谢物 原型药物 第一种情况：如果 kmel＞＞kel (kel=km+ke) vs 什么是限速步骤 the rate-limiting step？ 当 t → ∞ kel kmel ? 平行，t1/2 代谢物＝原形药物 ? 代谢物消除半衰期受原形药物消除速度的制约 如果 km=kel, 或此代谢物生成为原形药物消除的主要途径， 可认为此代谢物生成速度制约或限制其体内配置 ?因为 kmel＞＞kel ＜＜ 第二种情况：如果kmel＜＜ kel vs 当 t → ∞ kel kmel ? kel kmel, t1/2代谢物原形药物 ? 代谢物消除半衰期受其自身消除速度的制约 ? 因为 kmel＜＜ kel 如果 km=kel ＞＞ 第三种情况，如果 kmel 和 kel 数值大小相近,？？？ neither step is rate-limiting What changes occur to the chemical of structure parent drugs via drug metabolism? phase I reaction phase II reaction E) What are common differences betw