药理毒理学-期末复习.pptx

抗微生物药物概论;抗菌谱（antibacterial spectrum） 抗微生物药物抑制或杀灭病原菌的范围 广谱抗菌药 对多种病原微生物有效的抗菌药 窄谱抗菌药 仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药 ;化疗指数（chemotherapeutic index CI） 评价化学治疗药物有效性与安全性的指标 化疗指数:LD50/ ED50 化疗指数越大，表明该药物的疗效越好、毒性越小 ;抑菌药（bacteriostatic drugs） 抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌的作用 杀菌药（bactericidal drugs） 不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀灭细菌的作用 ;最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC） 在体外培养细菌18~24 h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度 最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration, MBC） 能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度 ;抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE） 指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应;抗微生物药物的作用机制;（二）耐药性的种类：;（三）耐药的机制;β-内酰胺类抗生素;典型的β-内酰胺类抗生素;β-内酰胺类抗生素抗菌作用机制 ;β-内酰胺类抗生素抗菌作用机制;β-内酰胺类抗生素耐药机制;Penicillin G不良反应;喹诺酮类药物概述;【抗菌作用机制】; 近年发现，quinolones药物的作用靶位除细菌DNA回旋酶外，也包括DNA拓扑异构酶Ⅳ（topoisomerase Ⅳ）。拓扑异构酶Ⅳ为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用。其中C亚基负责DNA断裂和重接；E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移。在革兰阳性菌中主要为拓扑异构酶Ⅳ，在革兰阴性 菌中主要为DNA回旋酶。真核细胞不含DNA回旋酶，但含有拓扑异构酶Ⅱ，quinolones在高浓度时对其有抑制作用。 ;【耐药性】;【代表药物及其应用】;环丙沙星（Ciprofloxacin，环丙氟哌酸），; ;磺胺类(sulfonamides)药物为广谱抑菌剂。对革兰阳性和革兰阴性菌均有良好抗菌活性，较敏感的菌株有化脓性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、奴卡菌属、沙眼衣原体、性病性淋巴肉芽肿衣原体、放线菌、肺囊虫、疟原虫等。 ;由于叶酸不能透过细菌细胞膜，许多细菌不能利用现成的叶酸，必须依赖自身二氢蝶酸合成酶（dihydropteroate synthase）催化蝶啶（pteridine）和对氨基苯甲酸（para-aminobenzoic acid, PABA）合成二氢蝶啶（dihydropteroic acid），再与谷氨酸盐（glutamate）生成二氢叶酸（dihydrofolic acid），并在二氢叶酸还原酶作用下转变成四氢叶酸（tetrahydrofolic acid）。sulfonamides药物与PABA的结构相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，因而阻止了细菌二氢叶酸的合成，继之四氢叶酸合成减少，从而抑制细菌的生长繁殖。宿主细胞利用从食物中得到的叶酸还原为四氢叶酸，不需要二氢叶酸合成酶，因此sulfonamides药物不影响人体细胞的叶酸代谢。 ; 细菌对sulfonamides的耐药性可通过质粒转移或随机突变产生。耐药性通常是不可逆的，其原因可能在于：①细菌二氢叶酸合成酶经突变或质粒转移导致对sulfonamides亲和力降低，使之不能有效地与PABA竞争。②某些耐药菌株降低对sulfonamides的通透性。③细菌通过选择或突变而产生更多的PABA，削弱sulfonamides对二氢叶酸合成酶的抑制作用。 ;甲氧苄啶 Trimethoprim Trimethoprim（TMP），是一个强大的细菌二氢叶酸还原酶抑制剂，抗菌谱与sulfonamides相似，通常与sulfamethoxazole（SMZ）合用。 【抗菌作用与机制】大多数革兰阳性和革兰阴性 菌对其敏感，但单用易产生耐药性。 二氢叶酸还原酶可催化二氢叶酸还原成四氢叶酸，trimethoprim抑制二氢叶酸还原酶，导致四氢叶酸生成减少，因而阻止细菌核酸合成。与哺乳动物二氢叶酸还原酶相比，细菌二氢叶酸还原酶对trimethoprim的亲和力要高得多，故药物的选择性强。Trimethoprim与磺胺药合用可双重阻断四氢叶酸合成，二者合用产生显著的协同