21- 生物治疗教案.pptVIP

预测标志物体细胞突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB） -TMB：体细胞外显子非同义突变（碱基替换、插入、缺失）的数目-用每百万对碱基中突变碱基数（mut/Mb）或全基因组外显子非同义突变数目表示-10mt/Mb的突变相当于肿瘤基因组编码区含有150个非同义突变 ，可能产生1-2个CD8+T细胞识别的新抗原 Yarchoan M. Nature Rev Cancer 2017;17:209-222  免疫治疗与传统治疗方法的联用，保全免疫功能 Oncogenes 影响细胞增殖死亡 重建抗肿瘤免疫微环境 促进肿瘤抗原表达 Immunotherapy 促进抗肿瘤免疫细胞浸润 免疫控制时间长 肿瘤免疫微环境 Other Immunotherapy Approaches intratumoral immunotherapies (eg, talimogene laherparepvec) novel cytokines (interleukin-15, interleukin-21) cancer vaccines T-cell costimulatory agonists (CD40, OX40, CD137/4-1BB, etc). 肿瘤治疗已进入生物治疗时代,特别是免疫治疗和分子靶向治疗时代, 发展前景广阔 应用生物治疗应注意选择合适的肿瘤类型、时机和合理的方法, 重点是肿瘤的靶点 肿瘤的发生与发展涉及多因素多阶段, 肿瘤的预防和治疗同样涉及多学科多手段, 肿瘤问题的最终解决只有依靠综合治疗( 多靶点综合治疗) 肿瘤的生物治疗还有许多未知空间有待探索 结 语 Immunotherapy of Cancer in 2012 John M. Kirkwood CA CANCER J CLIN 2012 期待更多的重要发现 ··· 2014 PD-1 单抗 2016 PD-L1 单抗 谢 谢！ * * * * * * * * Nivolumab一线治疗BRAF野生型转移性黑色素瘤（III期临床研究） * 疗效持久 * 免疫关卡点毒副反应 免疫相关毒副反应(irAEs) -皮肤瘙痒、皮疹、白殿风、剥脱性皮炎 -腹泻、结肠炎 -下丘脑炎、垂体、甲状腺、肾上腺功能异常 -肝脏转氨酶升高、肝炎 -眼脉络膜炎等 毒性谱 一般反应：发热，寒战，疲倦，肌肉酸痛，外周水肿，输液反应 不同于化疗 免疫相关性器官损伤： 免疫相关性皮肤损伤； 免疫相关性肠炎； 免疫相关性肝炎； 免疫相关性内分泌功能损伤; 免疫相关性肺炎； 其他； 毒性：抗CTLA-4＞抗PD-1＞抗PDL-1 Ipi： irAEs发生率约65%, Gr3/4irAEs20-40%； PD-1抗体： irAEs发生率40%， Gr3/4irAEs 10-17%； PD-L1抗体： AEs 39%, Gr3/4仅5% 毒副反应发生规律 依次的时间：皮疹 腹泻 肝毒性 内分泌毒性 几个月后 肺炎 肠炎 胰腺炎 红斑、斑丘疹 (供参考） 1、不同于化疗，广谱性，irAEs几乎可以累及机体的任何器官和组织 2、毒性：抗CTLA-4＞抗PD-1＞抗PD-L1 3、滞后性，可发生在用药后的数天至数周，甚至出现在停止治疗后的数月才出现 4、无预防措施，监测 血常规、肝肾功能、电解质、内分泌 5、使用免疫抑制剂时警惕相应毒副反应，治疗前需排查未控制的急性感染 6、尽早发现、尽早处理，治疗必须及时，免疫抑制药。一旦发生严重治疗相关免疫毒性，排除禁忌后，毫不犹豫开始糖皮质激素的使用 7、糖皮质激素治疗无效时，可考虑其他免疫抑制剂：如抗TNF-a抗体，骁悉等， 必要时会诊 毒性及治疗原则 1.延迟反应：肿瘤在治疗12周后才开始缩小、甚至CR 抗CTLA-4和PD-1 单抗 延迟反应模式之一： 延迟反应模式之二： 延迟反应模式之三： 如何评价近期疗效？ 近期疗效：延迟反应 远期疗效：拖尾现象 传统化疗疗效评价标准如RR、PFS，甚至中位OS 不适合免疫治疗 Drake C. Nat Rev Immunol. 2010；10（8）：580 Ribas R. Clin Cancer Res 2009;15(23):7116–8 irRC immune-related response criteria 2.拖尾现象（长期带瘤生存或CR ） 治疗面临的问题和未来 理想的治疗时间 现有治疗的顺序 耐药机制 预测标志物 与分子靶向药物的联用 克服耐药 PD-1抗体原发耐药患者 原发耐药相关基因： 1.抗原递呈