缺血再灌注损伤和细胞凋亡.pptx

美国科学情报研究所（ISI）1997年SCI（Science Citation Index）收录及引用论文检索，全世界自然科学研究中论文发表最集中的三个领域分别是： ?细胞信号转导（signal transduction）； ?细胞凋亡（cell apoptosis）； ?基因组与后基因组学研究（genome and post-genomic analysis）。;内 容;细胞凋亡(Apoptosis);细胞凋亡与细胞坏死的区别;例如 蝌蚪尾的消失 脊椎动物的神经系统的发育 发育过程中手和足的成形过程;细胞凋亡的生理意义;形态学特征;生物化学特征;细胞因子：IL-2，神经生长因子 某些激素 某些二价金属阳离子、药物;Caspase家族 凋亡的执行者 Caspase活性位点是半胱氨酸，裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，因此称为Cysteine aspartic acic specific protease，即Caspase 特点：前体形式存在, 级联反应 作用： 灭活凋亡抑制物 水解蛋白质结构，形成凋亡小体 水解凋亡相关活性蛋白;使抑制凋亡因子失活，如CAD/ICAD 破坏细胞结构，如Lamina 将调节区与催化区分离，使蛋白失活，如Gelsolin;Hengartner, M.O. 2000. Nature. 407:770. Green, D. and Kroemer, G. 1998. Trends Cell Biol. 8:267.;细胞凋亡发生的时间过程 ;细胞凋亡不足： 肿瘤，自身免疫病 细胞凋亡过度： 心肌缺血，心力衰竭，神经元 退行性疾病，病毒感染;NATURE CELL BIOLOGY VOL 4 JUNE 2002;细胞凋亡在疾病防治中的意义 可以通过不同的手段在不同的阶段进行干预而治疗疾病 合理利用凋亡相关因素 干预凋亡信号转导 调节凋亡相关基因 控制凋亡相关酶学机制;动脉粥样硬化与细胞凋亡;Hegyi等研究提示AS发病中某些细胞的增殖和凋亡活性都是增高的 细胞凋亡可能是AS病变中细胞死亡的主要方式，SMC凋亡失调和凋亡小体消除不足可能是加剧AS发展的重要因素 AS病变中细胞凋亡发生率虽然较低，但可致细胞数减少并贯穿于整个病变发展过程中 纤维帽中细胞凋亡增加可降低斑块稳定性而致急性临床事件发生;高血压病;心肌病和心肌炎;心律失常;房室结的残存性胎块(persisting fetal pocket)退化清除不全可能使残留的肌细胞具有异常搞的兴奋性而产生自律性心率失常 胎儿出生后如果房室结组织退化消除过度，则会导致正常房室传导途径的中断 有人观察到，心率失常患者致心率失常的内膜下心肌有凋亡现象。故细胞凋亡失平衡可能是某些心率失常的发病基础;心力衰竭;缺血再灌注损伤;再灌注损伤与临床;缺血再灌注损伤发生机制;什么是自由基;活性氧代谢物;氧自由基的清除;缺血再灌注时自由基的来源;自由基的损伤作用;钙超载 1966年zimmerman;Na+- Ca2+交换增加;细胞膜通透性增高， Ca2+内流;线粒体受损，钙泵转运障碍;钙超载损伤的机制;4. 促进氧自由基生成：钙超负荷使钙敏蛋白水解酶活性增高，促使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，使自由基生成增加。 5. 使肌原纤维挛缩、断裂：生物膜机械损伤，细胞骨架破坏;白细胞介导损伤 1984年mullane;中性粒细胞再灌注区增多的的机制;中性粒细胞再灌注区增多的的机制;中性粒细胞再灌注区增多的的机制;白细胞与内皮细胞的相互作用;粘着（adherence）：白细胞表面imegrin CD11/CD18与内皮细胞表面intracellular adhesion molecule相互作用，使滚动停止，白细胞与内皮粘着固定。 白细胞通过内皮进入组织间。;白细胞在缺血-再灌注损伤中的作用;白细胞活化，产生PAF、LTB4、TNF-?、IL-1、IL-8、IFN-?等炎症介质 引起无复流现象（当缺血组织恢复血液供应后，部分缺血区组织并不能得到充分的血液灌流，成为无复流）。;各器官的再灌注损伤;心脏缺血再灌注损伤;代谢改变;超微结构改变;临床及大体表现;心肌顿抑; 特点： 发生于短时缺血(2-20min)再灌注后 心功能障碍是可逆的 局部心肌血流正常或几乎正常 心肌局部能量物质储备降低; 机制： 氧自由基损伤 钙超载 心肌能量(缺氧)利用障碍 冠脉内皮细胞功能失调 热休克蛋白释放;心肌冬眠; 特点： 持续性收缩功能障碍 心功能障碍是可逆的 降低的心肌血流尚足以维持组织存活 糖代谢正常甚至略有增高; 机制 建立侧枝循环 心肌低代谢：心脏缺血后，心肌通过主动调节机制降低心功能，进而降低缺血心肌对代谢底物的需求量。此时残余血流所能提供的营