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复旦大学博士毕业生论文 复旦大学博士毕业生论文 13-arrestin 2在突触可塑性和酒精成瘾中的作用研究 中文摘要 p-arrestins是一类重要的调节因子及支架蛋白家族，包括13-arrestin 1和 13一arrestin 2，它们在受体信号转导过程中起着至关重要的作用。研究发现生理条 件下，B-arrestin 2在中枢神经系统的表达水平很高，提示p—arrestins 2可能参与 中枢系统相关生理功能，但具体的作用尚不清楚。本论文运用电生理学、行为学、 分子生物学等方法研究13-arrestin 2在突触可塑性，学习记忆以及酒精成瘾中的 作用： 我们研究发现恐惧记忆形成过程中，伤害性刺激信息和中性条件刺激信息在 杏仁核整合后，可诱导13一arrestin 2转位到杏仁核神经元细胞膜上，然后通过和 PDE-4(cAMP水解酶)相互作用，进而抑制杏仁核蛋白激酶A的激活。13-arrestin 2基因敲除后，小鼠表现为损伤的条件恐惧记忆和杏仁核外侧核突触长时程增 强。而在13-arrestin 2基因敲除小鼠杏仁核外侧核表达外源的[3-arrestin 2基因 后，可以部分恢复损伤的恐惧条件记忆和丘脑．杏仁核外侧核通路的突触长时程 增强。 杏仁核突触可塑性改变是酒精成瘾的重要机制之一。鉴于p—arrestin 2在杏 仁核突触可塑性中的重要作用。我们继续研究了13-arrestin 2在酒精成瘾中的作 用。结果发现，长期酒精处理可增加纹状体中13-arrestin 2的蛋白表达水平。敲 除13一arrestin 2后，可减弱小鼠对酒精急性作用的反应，但可增加小鼠对酒精的 偏好。酒精成瘾候选基因筛选发现，13-arrestin 2敲除可抑制长期酒精处理诱导 的多巴胺受体2型受体，GAGA能受体亚基和节律基因的表达增加。进一步的 分析发现，13-arrestin 2敲除可抑制多巴胺2型受体下游Akt信号通路激活。给 予氯化锂处理干预p—arrestin 2对Akt信号的调节，可显著抑制野生型小鼠对酒 精的偏爱，而对p-arrestin 2基因敲除小鼠没有明显作用。 本文的研究工作表明，在条件性恐惧记忆过程中，p-arrestin 2与PDE4复合 物被招募到膜上，抑制杏仁核蛋白激酶A的激活，从而负反馈调控PKA的活性， 最终使小鼠形成正常的突触可塑性和条件性恐惧记忆。在酒精成瘾过程中， p-arrestin 2可调节酒精成瘾相关基因表达和Akt的活性状态，提示其可能参与酒 精成瘾的稳态调节过程。 关键词：p-arrestin 2，磷酸二酯酶4，突触可塑性，条件性恐惧记忆，空间学习 4 复旦大学博士毕业生论文 复旦大学博士毕业生论文 13-arrestin 2在突触可塑性和酒精成瘾中的作用研究 记忆，酒精成瘾，杏仁核，AKT／GSK3[3 5 复旦大学博士毕业生论文 复旦大学博士毕业生论文 13-arrestin 2在突触可塑性和酒精成瘾中的作用研究 Abstract 13-arrestins，key regulators of receptor signaling，are highly expressed in the central nervous system，but their roles in brain physiology are largely unknown and still need to be further elucidated．Here，through neurobiolological，biochemical and behavior study,we reported roles of (3-arrestin 2 in neuronal functions of the brain，especially synaptic plasticity， fear memory and ethanol addiction． p-arrestin一2 is critically involved in the formation of associative fear memory and amygdalar synaptic plasticity．In response to fear conditioning， 13-·arrestin--2 translocates to amygdalar membrane where it interacts with PDE-4，a cAMP—degrading enzyme，to inhibit PKA activation．IB-arrestin 2 knockout mice exhi