专题报导性肿瘤跟线体常跟应用癌细胞线体为标靶跟化学治策的发展资料.pdfVIP

CHEMISTRY （THE CHINESE CHEM. SOC., TAIPEI ）December. 2006 Vol. 64, No.4, pp.435~450 專題報導 惡性腫瘤之粒線體異常與應用癌細胞粒線 體為標靶之化學治療策略的發展 1 1 2 洪文怡 李新城 * 魏耀揮 * 1 國立陽明大學 藥理學科暨藥理學研究所 2 國立陽明大學 生化暨分子生物研究所 摘要：臨床上常用的化學療法經常面臨無法選擇性傷害腫瘤細胞以及克服抗藥性的阻礙而影響其治療效 果，因此以腫瘤細胞與正常細胞代謝之顯著差異作為藥物作用標的是改善傳統治癌策略的必要對策。粒線 體於細胞中扮演相當重要的生理調控角色，不但負責檸檬酸循環與脂肪酸代謝反應，進行呼吸與氧化磷酸 化作用以合成 ATP ，同時也參與細胞凋亡之調控與執行。除了身兼供給能量及決定細胞生死的角色，粒線 體於腫瘤細胞的生長發展過程中也有重要的影響。早在 1930 年代，Otto Warburg 即發現粒線體功能缺陷 可能與癌症的發生有關，並可能是造成腫瘤細胞糖解作用增加的原因。最近十幾年來，由人類各種腫瘤組 織的研究，科學家已經發現其粒線體 DNA 具有較高的突變率以及部份腫瘤含有較低的粒線體 DNA 拷貝 數。由於粒線體 DNA 的完整性影響著粒線體呼吸酵素的表現及功能，因此其變異可能造成腫瘤細胞中粒 線體呼吸酵素之功能異常。另外，腫瘤細胞中由細胞核 DNA 所表現的粒線體呼吸及代謝相關酵素如 （ ）及主要負責調控粒線體膜通透性的 與由多個粒線體蛋 succinate dehydrogenase SDH Bcl-2 superfamily 白組成的粒線體膜通透孔洞（ ）也被發現有異常的狀況。這 mitochondrial permeability transition pore, MPTP 些變異將導致腫瘤細胞無法在一般生理情況下進行細胞凋亡以及對部分化療藥物產生抗藥性。利用腫瘤細 胞與正常細胞中粒線體在質與量上的顯著差異，以粒線體作為抗癌藥物作用的標的將具有發展潛力。近年 來陸續有許多具抗癌效用之粒線體標定化合物被發表，部分甚至已進入臨床試驗階段。因此，本文將簡述 腫瘤細胞中粒線體及粒線體 DNA 的變異情形，以及針對各具潛力之粒線體作用點，分類說明目前已開發 或正在開發中之粒線體標定化合物的抗癌機制及臨床應用。 關鍵字：抗癌藥物、細胞凋亡、化學治療、粒線體、粒線體 DNA 、粒線體標定藥物 一、前 言 胞的增生為抑制腫瘤生長的主要策略，但此一治療方式 常因為同時傷害了部份也具有快速分裂特性的正常細 胞，影響造血及免疫等正常生理功能而導致嚴重的副作 目前絕大多數惡性腫瘤的治療仍未有專一有效的藥 用。此外，細胞癌化或腫瘤細胞進一步惡化的過程中， 物或療程設計出現。現行的化學治療藥物多以阻礙癌細 也會因為許多異常的基因表現和細胞結構變異而出現抗 436 中華民國九十五年第六十四卷第四期 藥性，降低了化學治療藥物