低氧和nsc606985诱导分化与凋亡治疗白血病小鼠的实验研究病理学与病理生理学专业论文.docxVIP

上海交通大学 上海交通大学 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同 意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许 论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或 部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制 手段保存和汇编本学位论文。 保密口，在一年解密后适用本授权书。 本学位论文属于 { 不保密彤 (请在以上方框内打“√”) 文 别轹 指导教师签名刁]吼 如 峰明 ．伽，叮 咔 日期： 年 月 日 一叫作订， 上海交通大学博士学位论文低氧和NSC606985诱导分化与凋亡治疗 上海交通大学博士学位论文 低氧和NSC606985诱导分化与凋亡治疗 白血病小鼠的实验研究 摘要 细胞增殖．分化和凋亡等基本细胞生命活动之间的动态平衡是多细胞生物体 维持正常组织形态和生理功能的基本保证．它们的任何异常都可能导致疾病的发 生。例如，恶性肿瘤细胞的基本生物学特征就在于增殖失控、分化受阻和(或) 凋亡障碍．近十余年来，以诱导分化和凋亡为目的的肿瘤治疗策略已经成为肿瘤 学研究的重要热点之一。由于白血病具有取材方便．疗效易于观察等特点，尤其 受到人们的重视，并取得重要进展。其中，突出的进展是我国学者率先在国际上 应用全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(As203)通过诱导分化和(或)诱导 凋亡有效治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的成功实践。然而，应用ATRA和 As203虽然可以使大多数APL病人获得完全缓解，但绝大部分其它类型的急性髓 性白血病(AML)病人预后依然较差，因此迫切需要发现新的治疗手段和治疗 药物。 在过去的研究中，本课题组报道低氧(2％02)及其模拟物氯化钴(CoCl2) 和去铁胺(DFO)能够有效诱导体外培养的AML细胞发生分化，并提出低氧诱 导因子1a(HIF．1a)与该过程密切相关。与此同时，课题组也发现一种名为 NSC606985的新型喜树碱衍生物能够通过活化蛋白激酶C5(PKC5)诱导AML 细胞系和新鲜白血病细胞凋亡。为此，本文以这些重要原创性工作为基础，在建 立白血病小鼠模型的基础上，就低氧和NSC606985的体内效应和细胞分子机制 展开研究。相关研究工作已经分别在((BLOOD))和((Leukemia Res))上发表论 文。具体地，本课题主要取得如下成果： 1．利用hMRP．PML-RARct(APL特异的染色体易位t(15；17)产生的异常融 合基因)转基因小鼠产生的APL细胞，经静脉接种至同系FVB／N小鼠体内进行 连续传代，成功建立了移植性APL模型．该小鼠模型在发病学、细胞形态学、 组织病理学和分子遗传学等方面保持了人APL的特点，并且发病一致、批间差 异小，为研究低氧和NSC606985诱导白血病细胞分化与凋亡的体内效应和机制 低氧和NSC606985诱导分化与凋亡治疗白血病小鼠的实验研究提供了理想的实验模型。 低氧和NSC606985诱导分化与凋亡治疗白血病小鼠的实验研究 提供了理想的实验模型。 2．在国际上首次报道低氧模拟物CoCl2、尤其是间歇性低氧环境能够显著 延长白血病小鼠的生存时间。间歇性低氧明显抑制小鼠体内白血病细胞的增殖和 组织浸润，并诱导体内白血病细胞分化。 3．在发现NSC606985能够有效诱导体外培养的小鼠新鲜白血病细胞凋亡和 静脉单次注射NSC606985能够快速诱导AML小鼠外周血和骨髓，肝脾组织中 白血病细胞凋亡的基础上，采用两种治疗方案，即短期连续(每天1次，连续5 天)和长期间歇(每周2次，至对照组白血病小鼠死亡时停止)用药，发现它们 均明显抑制组织中白血病细胞的浸润，并显著延长AML小鼠的生存时问。 总之，这些研究为进一步确立本课题组在国际上提出的低氧诱导AML细胞 分化的理论提供了重要体内研究基础，并对发展新型AML治疗手段具有重要现 实意义。 关键词：间歇性低氧；NSC606985；分化；凋亡；白血病；动物模型；治疗 2 上海交通大学博士学位论文DIFFERENTIATIoN 上海交通大学博士学位论文 DIFFERENTIATIoN AND／oR APoPTOSiS INDUCTIoN oF INTERMITTENT HYPoXIA AND NSC606985 ON LEUKEMIC CELLS：IN VIVo INVESTIGATION FRoM A MoUSE MoDEL oF ACUTE MYELoID LEUKEMIA The careful orchestration and regulation of basic cellular events including proliferation,differentiation