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山东大学博士学位论文第一部分用反义镱略研究了多种碱基对类似物。反义技术(Antisense 山东大学博士学位论文 第一部分用反义镱略研究了多种碱基对类似物。反义技术(Antisense Technology)是根据核酸杂交原理设计针对特定靶序列的反义核酸，包括通过 人工合成和生物合成获得的反义RNA、反义DNA及核酶(Ribozyme)，从而 抑制特定基因的表达。我们考虑了两类取代基对碱基对的影响，同时还研究 了碱基对间氢键类型改变对碱基对的影响，得到以下结果： 1．碱基取代不仅影响氢键构型而且影响碱基成对能，其中氟和硝基影响最为 显著。振动频率分析表明形成氢键复合物时N—H的振动频率红移，且红 移大小与N—H键长增长线性相关。电荷分布与复合物的稳定性没有直接 关系。 2．对具有不同氢键的A：T和C：G类似碱基对进行了构型优化，得到了优化 构型参数、能量和电荷分布等性质。在四种具有不同氢键的复合物中， GO：C最稳定而G：CF最不稳定。当氨基变为羟基时复合物与相应的碱基 对相比更稳定，而当羰基被氟替代时与相应的碱基相比稳定性降低。 3，研究了2．硝基．萘(aN02)，2-羟基．萘(aOH)．1一硝基-4一苯烯(bN02)，1·羟 基-4．苯烯(bOH)取代的碱基对。氢键距离与相应未取代的碱基对相比没有 明显改变。当取代碱基为嘌畸碱时，整个体系几乎在同～平面上，而当取 代碱基为嘧啶时，嘧啶平面与取代基之间的二面角范围为一38。～49 6。相互 作用能表明此类取代对相互作用能影响甚小。布居分析表明，H的NPA 和Mulliken电荷与氢键距离有着关联，即，质子电荷越正，氢键距离越 短，Chelp结果并非如此。 第二部分研究了阳离子对G一四聚体的影响、6．硫鸟嘌呤的掺入对G一四 聚体的影响、卤素(X=F，CI，Br)的取代效应、以及G4堆积，得到了以下结 果： 1．对于阳离子．G．tetrad复合物，未做水合作用校正时，稳定性顺序为Mg” Ca2+Li+Na+K+，而考虑水合作用后的顺序为K+Li+Na+Mg” Ca”。阳离子．G．tetrad中N-H伸缩振动与G．tetrad相应频率相比发生 改变，频率变化与x．H和x H的距离变化线性相关。 2．研究了各种SG参与的四聚体，主要得到了以下结果：(a)随着SG数目 的增多，四聚体越来越不稳定。(b)不考虑水合效应时，钠离子与四聚 甜 山东大学博士学位论文一———————————_———————_————————————__—_———————————————_————————————————————————————————一 山东大学博士学位论文 一———————————_———————_————————————__—_———————————————_————————————————————————————————一 体结合比钾离子稳定，而水合效应校正后稳定性顺序正好相反。(c1钠离 子到四聚体的电荷转移多于钾离子到四聚体的电荷转移。 3． 卤索取代对G—tetrad影响不大。 4．对G4-M 4-G4(M+=Na+，K+)碱基堆积体系，即两个G．四聚体中间有一个 金属离子的夹心结构进行了研究。B3LYP／3．2lG·的计算结果表明， G4一K+-G4比G4．Na+．G4稳定(水合作用校正后)。 5． 在Sybyl6．9l程序包中用分子动力学方法对含有G4结构的一段端粒(取 自PDB数据库：1KFl)的稳定性进行了研究。为了考虑硫鸟嘌呤(sG) 对G4 DNA稳定性的影响，我们对前面所提的序列进行修饰，将中间一 层G4替换为SG4，并对其作动力学研究。结果表明PDBlKFl中G．四链 结构非常稳定，但是当用SG4替换其中的一层G4后，G一四链结构变得 不稳定并倾向解链。这与量子力学方法得到的结果～致。 第三部分用分子模拟方法研究了DNA分子与药物分子(纺锤菌素和偏 端霉紊)的相互作用。所用方法为模拟退火和分子动力学方法，所有计算均 在Hyperchem7．0中执行。DNA．药物复合物的药物学意义非常重要，因为它 提供了研究药物对DNA识别过程的有效模型。我们对DNA一纺锤菌素和 DNA．偏端霉素作了分子动力学研究，计算了药物分子周围氧原子和氮原子 的径向分布，以及范德华力和静电力的大小。 DNA分子体系非常复杂，对其进行研究必须找到合适的切入点，建立恰 当的模型。我们首先在碱基对水平上研究与DNA有关的相互作用．选择的 切入点为修饰碱基间的相互识别问题。双链DNA之间通过碱基互补配对形 成氢键而得到稳定，因此改变互补碱基可以影响氢键强度，从而影响DNA 的稳定性。对于DNA体系，仅研究其碱基对结构是远远不够的，因此我们 对DNA的高级结构一G4也进行了研究。有些分子可以特异性识别