爱普列特对前列腺癌细胞的体外抑制作用及前列腺癌前病变机制探讨药理学专业论文.docxVIP

复旦大学硕士学位论文 复旦大学硕士学位论文 爱普列特对前列腺癌细胞的体外抑制作用及前列腺痛前病变机制探讨 中文摘要 睾丸酮(testosterone r)在前列腺中被5 a一还原酶还原为双氢睾丸酮 (dihydrotesterone DHT)，后者在前列腺癌的发生发展中起着重要作用。爱普 列特(epristeride)，一种新型的甾体5 d一还原酶抑制剂已在我国成功地用于 临床治疗前列腺增生。本研究旨在探讨爱普列特对LNCaP和PC3前列腺癌细胞 的抑制作用及其可能机理。另外，T在前列腺增生与前列腺癌中均起着重要作 用，以及血清PSA在前列腺增生与前列腺癌中均有较大程度的升高，鉴于前列 腺增生与前列腺癌有着众多共同的病因，我们采用体内外实验在分子水平上探 讨前列腺增生是否为前列腺癌的的癌前病变。 在爱普列特的体外抑癌实验中，用浓度为5，15和45 umol·L。1的爱普列 特作用激素敏感型前列腺癌细胞株LNCaP和激素不敏感型前列腺癌细胞株PC3， 结果显示，以上各种浓度的爱普列特对两种前列腺癌细胞均有一定的抑制作 用，并有明显的剂量一效应关系和时间一效应关系，在上述三种浓度下，用药后 第7天，对LNCaP细胞的抑制率分别为40．O％、47．4％、54．3％，其IC；。约为 229moI·L4，而在第三天上述三种浓度的爱普列特对PC3前列腺癌细胞的抑制 率分别为19．2％，25．8％和59．6％；在用流式细胞仪来检测细胞凋亡时发现， 爱普列特在上述浓度下能引起LNCaP细胞的凋亡，凋亡率分别为3．5％，15．8％ 和25．O％，而对照组为2．2％；凝胶电泳图上也可以看到由凋亡引起的“梯状拖 尾”现象；而对于PC3，爱普列特并不引起它的凋亡，只是把细胞抑制在DNA 合成期即s期，上述浓度中s期的百分率分别为：17．7％、15．7％和10．7％， 而对照组为32．5％；经免疫组化分析显示，爱普列特能降低LNCaP癌细胞中PSA 和Bc卜2蛋白的表达，但不能降低PC3细胞中Bcl一2蛋白的表达。上述结果提 示，以上浓度的爱普列特在体外对激素敏感型前列腺癌细胞株LNCaP和激素不 敏感型前列腺癌细胞株PC3均有抑制作用，其机制可能是降低Bcl一2的表达而 引起细胞凋亡或阻止细胞DNA的合成。 在前列腺癌前病变实验中，我们将PSA基因转入增生的前列腺上皮细胞中 并加入丙酸睾丸酮(testosterone propionate TP)共同培养3星期后未发现 细胞癌变；在整体动物实验中，我们给去势后的低、中、高实验组beagle犬 分别给予TP，剂量分别为7．5、15．0和22．5 mg／kg，10个月后，发现前列腺 复旦大学硕士学位论文 复旦大学硕士学位论文 爱普列特对前列腺癌细胞的体外抑制作用及前列螅癌前病变机制探讨 和输精管腺腔变大及输精管管壁增厚变粗，前列腺病理切片未发现有癌变细 胞。表明前列腺增生可能不是前列腺癌的癌前病变。 关键词：前列腺增生：前列腺癌；爱普列特：PSA；丙酸睾丸酮 中图分类号：R737．25 复旦大学硕士学位论文 复旦大学硕士学位论文 爱普列特对前列腺癌细胞的体外抑制作用及前列腺癌前痫变机制探讨 The Inhibitory Effect of Eprsiteride on Prostatic Carcinoma Cells ／n Vitro and the Research on the Mechanisms of Precancerous Lesion in Prostate Abstract Testosterone(T)，the major circulating androgen，in males is converted to the more potent androgen，dihydrotesterone(DHT)，which plays a more important role in the development of prostatic carcimoma(PCa)by 5 a 。reductase in the prostate，Epristeride，a new uncompetitive inhibitors of 5-reductase，is used in clinic for treatment of benign prostatic hyperplasia(BPH)successfully．The objective of the current investigation is to explore the inhibitory effect and its possible mechanisms of epristeride on LNCaP and PC3 h