乙醛脱氢酶2的心肌保护及转化应用研究-山东大学科学技术研究院.PDFVIP

一、项目名称 乙醛脱氢酶2 的心肌保护及转化应用研究 二、申报奖种 科技进步奖 三、推荐单位 山东大学 四、项目简介 心脏作为生命的“中枢”对于维持各个器官的血液供应具有重要作用。各种损 伤因素如心肌缺血/再灌注、长期大量饮酒、抗肿瘤药物等均可导致心功能障碍。 心肌损伤的早期发现、早期干预对于减少坏死心肌细胞的数量，保护心脏功能， 延长患者无症状生存期，提高生活质量具有重大现实意义。 乙醛脱氢酶2 （Aldehyde dehydrogenase 2, ALDH2 ）是近年发现的具有细胞 保护作用的蛋白酶，对各种内源性和外源性醛类物质具有代谢解毒作用，能够显 著减轻缺血/再灌注、糖尿病、酒精引起的心肌损伤。ALDH2 基因存在 G504A 突变，导致酶活性的显著降低，细胞保护作用减弱。从蛋白和基因水平深入了解 ALDH2 的生物学机制将为精准临床诊疗、药物研发提供科学依据。 2009 年以来，本项目围绕ALDH2 在不同因素致心肌损伤中的保护作用及机 制开展多项基础和临床研究，历时8 年，坚持以系统揭示ALDH2 的心肌保护机 制，促进临床应用转化为目标，取得系列重要研究成果。主要科技创新点包括： 创新点一、揭示ALDH2 发挥心肌保护的新机制：抑制PINK1/Parkin 介导的 线粒体自噬通路，减轻急性心肌缺血/ 再灌注损伤；抑制长期大量饮酒导致的 p38MAPK/CREB 通路上调，减少心肌局部肾素-血管紧张素系统（RAS ）的激活， 改善酒精性心肌病；抑制环磷酰胺导致的心肌毒性醛积聚，阻断醛-活性氧（ROS ） 的恶性循环，减轻环磷酰胺导致的急性心肌损伤。 创新点二、发现调控ALDH2 酶活性的重要因子：高血糖通过促进ALDH2 糖基化（O-GlcNAc ）修饰导致酶活性下降，为高血糖加重急性心肌缺血/再灌注 损伤提供新型机制学说；临床常用药物α-硫辛酸降低细胞内氧化应激水平，拮抗 ROS 导致的ALDH2 酶活性降低。 创新点三、解析ALDH2 基因突变（多态）与急性心肌损伤相关疾病及治疗 效果的临床相关性：ALDH2 基因突变G504A 与中国汉族人群急性心肌梗死具有 相关性；ALDH2 基因突变G504A 与东亚人群低HDL-C 水平具有相关性；ALDH2 基因突变G504A 与中国汉族人群硝酸甘油疗效具有相关性。 本项目共发表论文17 篇，其中SCI 收录10 篇，中文核心期刊7 篇。项目组 成员参加ESC （2016 年、2017 年）汇报交流研究成果，获2017 年ESC 基础研 究国际旅行奖；参加AHA （2017 年）、ACC （2017 年、2018 年）汇报交流研究 成果。举办两届乙醛脱氢酶2 国际学术研讨会（2015 年、2018 年），邀请美国、 日本、韩国、中国ALDH2 研究领域的学者参会交流最近进展。项目研究成果在 国内科研院校进行推广应用，并在社区宣教中推广，达到了提高医护人员理论和 实践技能、惠及民众的社会效果。 五、主要完成单位及创新推广贡献 1、山东大学：（1）揭示ALDH2 发挥心肌保护的新机制：抑制PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬通路，减轻急性心肌缺血/再灌注损伤；抑制长期大量饮酒导 致的p38MAPK/CREB 通路上调，减少心肌局部肾素-血管紧张素系统（RAS ）的 激活，改善酒精性心肌病；抑制环磷酰胺导致的心肌毒性醛积聚，阻断醛-活性 氧（ROS ）的恶性循环，减轻环磷酰胺导致的急性心肌损伤。（2 ）发现调控ALDH2 酶活性的重要因子：高血糖通过促进 ALDH2 糖基化（O-GlcNAc ）修饰导致酶 活性下降，为高血糖加重急性心肌缺血/再灌注损伤提供新型机制学说；临床常 用药物α-硫辛酸降低细胞内氧化应激水平，拮抗ROS 导致的ALDH2 酶活性降 低。（3 ）解析ALDH2 基因突变（多态）与急性心肌损伤相关疾病及治疗效果的 临床相关性：ALDH2 基因突变G504A 与中国汉族人群急性心肌梗死具有相关性； ALDH2 基因突变G504A 与东亚人群低HDL-C 水平具有相关性；ALDH2 基因突 变G504A 与中国汉族人群硝酸甘油疗效具有相关性。 2 、烟台毓璜顶医院：解析 ALDH2 基因突变（多态）与急性