汉族人群原发性高血压及动脉硬化与ACE、GNB3、CYP11B2及α-adducin基因多态性的关系研究-心血管病内科专业论文.docxVIP

中国协和医科大学博士研究生学位论文汉族人群原发性高血压及动脉硬化与ACE、GNB3、 中国协和医科大学博士研究生学位论文 汉族人群原发性高血压及动脉硬化与ACE、GNB3、 CYPllB2及Q—adducin基因多态性的关系研究 中文摘要 研究背景： 原发性高血压(EH)是一种由遗传与环境因素相互作用所引起的多因素、 多基因疾病，其中遗传因素较环境因素具有更重要意义。在众多的高血压相关基 因中，其病理生理作用是不同的。其中肾素一血管紧张素系统(RAS)、影响肾钠 处理如细胞骨架蛋白以及醛固酮分泌的基因被认为是原发性高血压重要的侯选 基因。 血管紧张素转换酶(ACE)是RAS及血管紧张素I转换成活性血管紧张素 II的关键酶，其基因第16内含予插入，缺失(I／D)多态性可解释血浆ACE水平 几乎50％的变异，并与原发性高血压及动脉硬化有关。 体外实验中，G．蛋白B 3亚单位基因(GNB3)C825T多态性与细胞内信号转 导及脂肪生成增加有关。该基因的突变使G一蛋白的活性增加，全身表达的Na+／H+ 交换泵的功能增强，使肾小管Na+重吸收增加，慢性容量增加；血管平滑肌增生， 血管重塑，周围动脉阻力增加。此外，GNB3 C825T多态性还可通过以肥胖及胰 岛素抵抗为特征的代谢途径及继发于红血球比积的增加而增加周围动脉阻力，引 起血压的升高。 血压与体内钠钾代谢显著相关提示醛固酮在原发性高血压中起重要作用，醛 固酮合成酶(CYPl 182)是醛固酮合成的关键酶，其基因被认为是原发性高血压 的侯选基因。国外已有多个研究证实，CYPl 182基因C．344T多态性与原发性高 血压尤其是低肾素性高血压相关。 作为细胞骨架蛋白之一的。一内收蛋白(o--adducin)在维持细胞膜的完 整性、柔韧性等方面具有重要作用；还可调节跨细胞膜离子转运嘲及Na+一K+泵 功能，进而影响钠水代谢，该蛋白第460位存在由基因变异导致的甘氨酸被色氨 酸取代(Gly460Trp)，与高血压的发病有关。有些研究显示，o--adducin基因 Gly460T,p多态性单基因或与其他基因联合作用，与动脉硬化有关。 中国协和医科大学博士研究生学位论文在不同的种族中，上述基因多态性与原发性高血压关系的研究结果尚未取得 中国协和医科大学博士研究生学位论文 在不同的种族中，上述基因多态性与原发性高血压关系的研究结果尚未取得 一致的结论，且大多数研究着重于单一基因的作用，而在原发性高血压中，二个 或更多基因对复合表型如血压及动脉硬化的联合作用，不能简单地描述为单个基 因作用的总和。 在我国，已有多个有关ACE、n—adducin基因多态性与原发性高血压的研究 报道，但都是病例．对照研究，未见有关上述基因多态性与动脉硬化关系的研究 报道，也未见有关GNB3及CYPllB2基因多态性与高血压及动脉硬化关系的研 究报道。 研究目的： 1) 探讨中国汉族人群中ACE、GNB3、CYPllB2及d—adducin基因各基因 型及等位基因的频率，并与其他种族进行比较，探讨各种族间基因型及等位基因 频率的差异； 2) 探讨ACE、GNB3、CYPI 182及0【一adducin基因多态性单独及联合作用 对中国汉族人群血压及原发性高血压的影响； 3) 应用脉搏波分析(PWA)的方法，评价动脉硬化，探讨上述四个基因 多态性单独及联合作用对中国汉族人群动脉硬化的影响。 研究方法： 研究对象为北京阜外心血管病医院与比利时鲁汶大学医学院科技合作项 目“大规模人群中原发性高血压发病机制中盐敏感性及交感神经调节的遗传作 用”的研究人群，共125个家庭、513人。研究开始前所有研究人员均经培训合 格后上岗。采用“欧洲高血压基因计划”的标准问卷；标准的汞柱血压计测量血 压；同时采用SpaceLabs 90207型动态血压监测仪记录24小时动态血压，有效数 据应达到80％以上。动脉顺应性检查采用动脉脉搏波分析(PWA)仪，反映大 动脉硬化的参数为反射波增强指数(AIx)。从外周血白细胞中提取DNA，通过 PCR及酶切等方法进行ACE、GNB3、CYPllB2及0【．adducin基因多态性检测， 探讨上述基因单独及联合作用与汉族人群原发性高血压及其动脉硬化的关系。上 述基因多态性由比利时鲁汶大学医学院联系意大利米兰Vita Salute SanRaffaele 中国协和医科大学博士研究生学位论文大学遗传实验室及德国柏林Free大学遗传实验室协助完成检测分析。 中国协和医科大学博士研究生学位论文 大学遗传实验室及德国柏林Free大学遗传实验室协助完成检测分析。 研究结果： 1．汉族人群中ACE基因D等位基因的频率为39％，显著低于欧洲白人及 美国黑人：GNB3 825 T等位基因的频率为42％，也显著低于黑人；