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药物设计与开发 药物设计与开发 • 半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生 • 半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生 命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝 命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝 试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。 试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。 • 靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性 • 靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性 和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功 和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功 率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理 率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理 的研究方法。 的研究方法。 发现新药的途径… 发现新药的途径… • 随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发 • 随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发 展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物 展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物 设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断 设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断 涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计 涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计 学也应运而生。 学也应运而生。 • 近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优 • 近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优 良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生 良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生 机。 机。 新药设计新技术… 新药设计新技术… 药物作用的生物学基础 药物作用的生物学基础 • 根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型， 即非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug ）和特异 性结构药物（Structurally Specific Drug ）。 – 非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要 受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤 烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系 数的影响。 – 特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子 的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹 配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大 分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物 化学反应。 一、药物作用的生物靶点 一、药物作用的生物靶点 • 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现 通称为药物作用的生物靶点。 • 这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸， 存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 • 就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约 占52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通 道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药 物约占3 ％；其余17 ％药物的作用靶点尚不清楚。 1. 以受体为靶点 1. 以受体为靶点 • 药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的 选择性和特异性。 – 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 – 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作 用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产 生结合。 • 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR 的激动剂或拮抗剂。 – 例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙 坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受体激 动剂阿芬他尼等。 G-蛋白偶联受体 （G-protein cross-linked receptor ） G蛋白偶 联型受体 －G蛋白 －腺苷酸 环化酶信 号转导途 径示意图 G蛋白偶 联型受体 －G蛋白 －腺苷酸 环化酶信 号转导途 径示意图 • 近年来，受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表