香豆素类抗凝血药及其类似物的合成-应用化学.PDFVIP

第(( 卷第#$ 期 应用化学 S93) (( I9) #$ ($$ 年#$ 月 ! ! =TI/J/ U’VDI*W ’P *LLWT/K =/:TJMDX! ! ’7Y) ($$ 香豆素类抗凝血药及其类似物的合成 ! ， ! 申东升 ! 刘小帆 ! 杨广照 ! （广东药学院药科学院! 广州#$$$% ；湘潭大学化学学院! 湘潭###$ ） 关键词! 羟基香豆素，取代苯丁烯酮，缩合，香豆素类似物 中图分类号：’%() ! ! ! ! ! 文献标识码：*! ! ! ! ! 文章编号：#$$$+$#,（($$ ）#$+##,+$- 由血栓导致的冠心病、脑血栓、外周血动脉栓塞等疾病，已成为死亡率最高的疾病。目前，防治这种 疾病的抗凝血药物有阿斯匹林、肝素类和香豆素类等。其中，香豆素类是唯一在临床广泛应用的口服抗 凝血药，最常用的是华法林（苄丙酮香豆素）和新抗凝醋硝香豆素（+硝基苄丙酮香豆素）。华法林等香 豆素类抗凝血药具有剂量小、口服易吸收，持续时间长等特点［#］。但由于合成收率较低，价格一直居高 不下。因此，探索这类原料药高产率的合成途径有实际意义。 华法林的合成是通过+羟基香豆素与苯丁烯酮在碱催化下，经:274153 加成反应制得。本文在参考 文献［( ; ］的基础上，考虑到:274153 反应中作为供电体的+羟基香豆素的-+位= 酸性较大，容易形 成碳负离子，活性较高［ ］，在不加任何催化剂的条件下，使+羟基香豆素和苯丁烯酮及取代苯丁烯酮直 接在无水乙醇中缩合得到华法林及其类似物的乙基缩酮［ ］，再将其酸化水解制得华法林及其类似物， 收率在%? ; ,? 之间。其中，+羟基苄丙酮香豆素（!7 ）、+ 甲氧基苄丙酮香豆素（!@ ）、+叔丁基苄丙 酮香豆素（!A ）、呋喃丙酮香豆素（!B ）为未见文献报道的新物质。合成路线如下： CD+# 型显微熔点仪（四川大学科仪厂）；EFGH5F *+$$ 型核磁共振仪（德国 EFGH5F 公司）， # = I:D 以:5 J2 作为内标，溶剂为K3 ；E29+D1@ LMJ+$ 型红外光谱仪（NEF 压片）（美国E29+D1@ 公 - 司）；薄层色谱用硅胶OP( 板（青岛海洋化学公司生产），在碘蒸汽中显色；L/+($$ 型元素分析仪（美国 L/ 公司）。 +羟基香豆素按文献［ ］方法，由乙酰水杨酸甲酯环合而得。浅黄色粉状结晶，产率为#,? ， 0Q ($%R 。 取代苯丁烯酮按文献［, ］方法，分别由丙酮和相应的取代苯甲醛、糠醛及噻吩甲醛制得。苯丁烯酮， 乳白色结晶，产率为,? ，0Q # ; ( R ；+硝基苯丁烯酮，淡黄色结晶，产率为,? ，0Q #$, ; #$. R ；+ ($$+#$+$. 收稿，($$+$(+#( 修回 通讯联系人：申东升，男，#.%# 年生，教授；/+0123 ：45) #(-6 0123) 74281) 790 ；研究方向：精细有机合成 \ 第’ 期 申东升等：香豆素类抗凝血药及其类似物的合成 -( 羟基苯丁烯酮，白色结晶，产率为! # ，$% ’( ) ’ * ；+ , 甲氧基苯丁烯酮，浅柠檬黄色结晶，产率为 ! # ，$% -!. - ) /’ * ；+ ,氯苯丁烯酮，白色结晶，产率为! # ，$% + ) +0 * ；+ ,叔丁基苯丁烯酮，乳白色 结晶，产率为! # ，$% +0 ) +1 * ；呋喃丁烯酮，淡黄色结晶，产率为! # ，$% + ) +0 * ；噻吩丁烯酮，淡 黄色结晶，产率为! # ，$% + ) +0 * 。其他试剂均为市售分析纯。 将. ’ 2（’. ’’/ ( $34 ）+ ,羟基香豆素与等摩尔