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噪声性耳聋：基础研究进展和展望 胡博华 美国纽约州立布法罗大学听力与耳聋研究中心 摘要：噪声性耳聋是一种十分常见的的感音性聋，其发病原因是 噪声引起耳蜗内组织机械损伤，进而引起一系列组织生物、病理及分 了改变、这些因素相互作用造成以壬细胞为主的耳蜗组织损伤，进 而导致听觉敏感度及分辨力下降，并可引发耳鸣、声耐受能力下降等 症状，极大的影响患者的生活质量、因此，噪声性耳聋的防治具有十 分重要的临床及社会意义、近年来，噪声性耳聋研究领域出现了许多 令人瞩目的新进展，这些进展对认识噪声性耳聋的发病机制和寻找有 效的防治方法具有十分重要的意义，并为今后的研究指明了方向，本 文对此进行简要综述。 噪声性耳聋的发病起始原因是噪声引起耳蜗内组织机械损伤，过 度的机械刺激损伤耳蜗内组织结构，造成细胞与细胞连接蛋口断裂、 内外淋巴液混合、细胞膜破损等病理改变。这些发生在噪声暴露过程 中的损伤通常被称之为机械性损伤。机械性损伤引起继发性组织改变。 以往将继发性组织改变称之为代谢性损伤，但现已认识到继发性组织 损伤远不止代谢性改变，它还包括了生理、病理、生物、分子等一系 列复杂的变化。这些变化相互影响，协同作用，造成以毛细胞为主的 耳蜗组织损伤，进而引起听觉敏感度及分辨力下降，并可引发耳鸣、 声耐受能力下降等症状。噪声性耳聋还可以影响老年性耳聋及全身疾 病的发生和发展，极大地影响患者的生活质量，因此，噪声性耳聋的 防治具有十分重要的临床及社会意义。近年来，噪声性耳聋研究领域 出现了许多令人瞩目的新进展，这些进展提高了人们对噪声性耳聋发 病机制的认识，并为今后发现有效的防治方法奠定了实验基础，本文 对此进行简要的综述。 1、噪声引起的耳蜗毛细胞死亡方式：强噪声引起耳蜗毛细胞死 亡，其死亡有多种形式。根据细胞形态和生物学改变特征，细胞死亡 的方式可以分为坏死(necrosis)和凋亡(apoptosis)。研究表明细胞 凋亡是噪声性耳蜗毛细胞死亡的主要方式，噪声诱发的凋亡过程是一 种快速死亡过程。在强脉冲声的作用下，凋亡可以在噪声暴露开始后 几分钟内发生，说明凋亡在急性噪声损伤中起重要作用。另外毛细胞 凋亡也可发生于噪声暴露后数天甚至几周后，说明凋亡在耳蜗慢性损 伤过程中也起重要作用。 在其它组织器官中，细胞坏死通常表现为细胞体和细胞核肿大， 细胞膜早期破损，细胞能量代谢功能丧失。这种死亡方式多发牛.于严 重的组织损伤情况下，其病变引发组织炎症反应。相比之下，细胞凋 亡以细胞体和细胞核萎缩为特征。在凋亡的早期发展过程中，细胞膜 保持完整，细胞代谢功能存在，故细胞能够主动完成其自身死亡过程， 一般不诱发损伤性炎症反应。细胞凋亡的特点是多种凋亡蛋白酶 (caspase)的激活，这些蛋白酶有系统的消化细胞结构。凋亡既可以 发生于正常的组织生长发育过程中，也可以出现在组织损伤的过程中。 与其它组织和器官中发生的凋亡不同，噪声引起的耳蜗毛细胞凋 亡结合了上述坏死和凋亡两种方式的特点，即早期的细胞膜通透性增 加，细胞体和细胞核固缩，细胞凋亡蛋口酶激活。噪声性毛细胞凋亡 是多因素诱发。诱发原因包括细胞缺氧、氧自由基产生过量，细胞连 接蛋片损伤等。这些损伤因素引发凋亡基因的表达和激活，线粒体功 能损伤，线粒体膜通透性增加，细胞色素c释放，凋亡蛋白酶激活, 最终造成细胞结构降解。 虽然噪声性细胞凋亡的分了调控机制尚不十分清楚，但多项研究 表明细胞凋亡是一个复杂的、多分子通路的过程。我们筛查了耳蜗凋 亡基因表达水平的改变，发现了多种凋亡基因参与噪声的损伤过程。 现已知噪声损伤既能够引起凋亡促进基因的表达，例如BAD和Birc5” 也能引起凋亡抑制基因的改变，例如Bcl2和Mell。这种双向反应表 明，细胞损伤是由凋亡调控机制失调造成。除此之外，研究还发现其 它凋亡相关基因参与耳蜗噪声损伤过程，如细胞凋亡诱发因子 (apoptosis一inducingfactor)和核酸内切酶 G (cndonuclcascG)等。 目前对基因表达调控的研究十分有限。微小RNA(microRNA)是一 类由22个核酸分子组成的小片段RNA分子，其作用主要是调节细胞 内mRNA的表达，进而影响细胞功能。研究发现耳蜗组织表达多种微 小RNA,噪声暴露后微小RNA的表达发生改变。通过对微小RNA的靶 基因分析，我们发现了微小RNA作用于调节细胞损伤、凋亡和修复有 关的基因”。除了微小RNA外，转录因子也在基因表达的调控中起重 要作用。例如研究发现Nobl在耳蜗毛细胞和螺旋神经节细胞中表达, 其表达量在噪声暴露后增加”，提示该转录因子在噪声暴露后的基因 表达调控中起到一定作用。 虽然细胞凋亡是一种细胞自我控制的死亡方式，但外界治疗干预 可以影响其分子信号的传导，故凋亡调控被认为是一种有潜力的治疗