特殊糖尿病医学课件.pptVIP

Rabson-Mendenhall 综合征 Wolfram综合征 * 病例 11岁女性患者 糖尿病(随机血糖 22.9mmol/L HbA1c 12.5%) 发育迟缓、消瘦(BMI 14.72kg/m2)、黑棘皮、多毛、头发浓密、乳恒牙换牙提前伴牙质增生、指甲肥厚、阴蒂肥大 父母非近亲婚配且无糖尿病或其它代谢疾病家族史 胰岛素水平空腹416.8uU/ml，餐后120分钟396.19uU/ml 精氨酸试验INS指数：188.51 （正常值≥10.46） 糖尿病分型检查：胰岛素抗体、GAD-Ab、IA2-Ab、线粒体tRNAleu(UUR)A3243G突变均阴性 胰岛素(279U/d)及口服降糖药(二甲双胍、 拜糖平)治疗无效 肝肾功能正常 * * 线粒体基因突变的致病机制 能量（ATP）生成减少：细胞的90%能量源自线粒体 ROS（Reactive oxygen species）的产生 呼吸链代谢和电子转运过程（ETC）中产生ROS（包括O2-，H2O2，OH），具毒性突变造成ETC受抑制，电子堆积于早期阶段，产生多量ROS 长期暴露于ROS—导致→mt和细胞内蛋白质，lipids和核酸的氧化损害 急性暴露于ROS—导致→ETC复合物Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和三羧酸循环某些成分和酶失活 ATP↓+长期暴露于ROS→激活mtPTP（渗透性转运孔）→启动细胞凋亡 * 线粒体核苷酸序号 基因 突变 临床表型 报道者 3230-3304 亮氨酸 tRNA (MTTL1) A3243G MIDD、 MELAS或CPEO 众多 C3256T 糖尿病伴肌萎缩、MELAS或MERRF Hirai M, et al A3260G 糖尿病伴心肌病和肌病 Zeviani M, et al T3264C MIDD伴CPEO和脂肪瘤 Suzuki Y, et al T3271C 糖尿病或MELAS Suzuki Y, et al 3305-4262 NADH脱氢酶1 (ND1) ?G3316A ?T3394C A3426G 糖尿病 糖尿病 糖尿病 Yu P, et al , Odawara M, et al . 唐璟, 等 Hirai M, et al. Shin CS, et al ,于佩, 等 8295-8364 赖氨酸 tRNA (MTTK) A8296G 糖尿病或MIDD Kameoka K, et al , Isotani H, et al A8344G 糖尿病伴（或）MERRF（或）小脑共济失调、构音障碍和CPEO Whittaker RG, et al T8356C 糖尿病伴（或）MERRF/MELAS重叠情况 Sano M, et al 12207-12265 丝氨酸 tRNA (MTTS2) C12258A MIDD伴白内障、小脑共济失调和构音障碍 Lynn S, et al Whittaker RG, et al 14149-14661 NADH脱氢酶6 (ND6) T14577C 糖尿病 Tawata M, et al 14674-14742 谷氨酸 tRNA (MTTE) T14709C MIDD伴肌病和黄班色素改变 Whittaker RG, et al ,Vialettes BH, et al 单个或多个缺失， 重复 糖尿病或 MIDD伴Kearns-Sayre综合征或CPEO、构音障碍和小脑共济失调 Whittaker RG, et al , Ballinger SW, et al Poulton J, et al 伴糖尿病的线粒体基因突变 * 突变临床检出率的影响因素 样本的杂胞质程度 突变检测方法 * 卵细胞和受精卵中的线粒体复制分离过程发生杂胞质性的机制 因为突变线粒体随机分配到子代细胞内，致子代细胞间的线粒体含突变线粒体数不等而形成杂胞质性(heteroplasmy) 野生线粒体 突变线粒体 始基卵细胞（primordial follicle） 卵黄囊内胚层的 原始生殖细胞迁徙 卵原细胞（primary follicle） 初级卵母细胞（primary oocyte），100万个 青春期第一次减数分裂，排卵 极体 次级卵母细胞（secondary oocyte） 输卵管内第二次减数分裂后形成卵细胞 极体 合子（zygote） 闭锁 干细胞（stem cell） 精子 项坤三. 上海交通大学附属第六人民医院/上海市糖尿病研究所 受精 有丝分裂 有丝分裂 * mt3243位点突变检测方法 由于不同组织细胞杂胞质程度不同，有必要进行开展突变比率的定量检测 适用于杂胞质程度5%的样本检测的方法：