间尼索地平的质量控制和体内外代谢研究-药物分析学专业论文.docxVIP

河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺 河北医科大学 学位论文使用授权及知识产权归属承诺 本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。 本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。 河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学 位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材 料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则， 承担相应的法律责任。 研究生虢景确聊签名娩卿院领导签名锯 硼召年弓月邳日 | 河北医科大学 研究生学位论文独创性声明 本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了 文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰 写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写， 文责自负。 研究生签名擐莠嘲导师签名。2黝2尸 中文摘要问尼索地平的质量控制和体内外代谢研究 中文摘要 问尼索地平的质量控制和体内外代谢研究 摘 要 间尼索地平(m．nisoldipine)[化学名称：l，4．二氢．2，6．二 甲基．4．(3．硝基苯基)一3，5．吡啶二羧酸甲酯异丁酯】是河北医 科大学药学院首次合成的一种新的二氢吡啶类钙拮抗剂。间 尼索地平与尼索地平(nisoldipine)为同分异构体，尼索地平用 于防治冠心病、高血压和慢性充血性心衰及心源性休克，疗 效显著，但是对光不稳定，通过结构改造，间尼索地平不仅 保留了尼索地平的药理作用，而且光稳定性也明显增。目前， 间尼索地平的含量测定方法主要有铈量法，紫外分光光度法 以及高效液相色谱法等。本研究首次采用气相色谱法(GC)， 气相色谱．质谱联用(GC．MS)法，以尼莫地平(nimodipine) 为内标，测定了间尼索地平原料药的含量。 药物代谢研究在新药研发中占有很重要的地位，它可以 使我们预知候选的新药化合物在体内可能的代谢物及其潜 在的毒性，另一方面可以使我们预知在体外有效的药物是否 在体内同样有效，因为许多在体外有效的药物在体内疗效很 差或无效，这主要是由于这些化合物在体内的吸收和代谢转 运等方面的原因所造成的。因此，这一工作可为新药在体内 的代谢过程和毒性评价提供重要的依据，同时根据其代谢物 的生物活性和毒性，可以合成更为安全有效的候选化合物。 本文从体外到体内两个方向对间尼索地平的代谢进行 了初步的研究，发现了多个代谢物。通过微生物转化方法得 到一转化产物的纯品，并进行了结构确认。对间尼索地平在 中文摘要大鼠体内的代谢途径有了一定的推断。 中文摘要 大鼠体内的代谢途径有了一定的推断。 第一部分GC与GC．MS法测定间尼索地平含量 目的：建立GC和GC-MS法测定间尼索地平原料药含量 的方法，为其质量控制提供依据。 方法：1．GC法：(1)确定色谱条件：选择毛细管色谱 柱，优化仪器参数，如进样口温度、柱温、检测器温度等， 调整流动相流速，确定分析条件。(2)进行方法学考察，测 定样品。2．GC．MS法：(1)确定色谱条件，如：色谱柱的 型号、进样口温度、柱温、载气流速、进样模式等。(2)确 定质谱条件，如气质接口温度、离子源温度、四级杆温度、 EI电离能量、检测模式等。(3)进行方法学考察，测定样 品含量。 结果：1．GC法：(1)色谱条件如下：固定相为100％ 二甲基硅氧烷的HP．1毛细管柱(50mx320}tm×0．521xm)，柱 温：265℃；进样口温度：295℃；ECD检测器，检测器温 度：300。C；载气为高纯氮气，流速：4．0mL·minl；进样量 1此，分流进样，分流比20：1。(2)该法重复性良好，RSD 为O．1％，平均回收率为99．5％，RSD为0．4％(=9)。3批 样品的含量均大于97％。2．GC．MS法：(1)色谱条件：色 谱柱DB—lms毛细管柱(30mx250Ⅲnx0．25pm)；载气为高 纯氦气，流速0．8mL·min～；升温程序：在200℃的基础上 20℃·mino升温至260℃，恒温5min，然后lO℃·mind升至 300℃，恒温3min结束，运行时间15min；进样口温度250℃； 不分流进样。(2)质谱条件：气质接口温度250℃；离子源 温度230。C；四级杆温度1 50℃；E1电离方式，电子能量70ev； 检测模式为SIM模式；用于定量的特征质谱峰为m／z 266．0， 中文摘要210．0(问尼索地平)和m／z 中文摘要 210．0(问尼索地平)和m／z 296．0，254．0(内标尼莫地平)， 溶剂延迟4rain。(3)该法重复性的RSD为O．4％，平均回 收率为98．9％，RSD为0．3％(终=9)。 结论：本文建立了GC和GC—MS法测定间尼索地平原 料药含量的方法，该法准确、灵敏、快速，可用于间尼索地 平的含量测