钾离子通道和ccr5受体的分子动力学模拟及拮抗剂的定量构效关系研究-有机化学专业论文.docxVIP

摘要摘要 摘要 摘要 在过去20年中，计算化学和生命科学领域发展迅速，彼此之间的紧密结合， 形成了新的交叉学科一计算分子生物学。计算分子生物学已广泛应用于生命科 学的各个领域，并在配体一受体相互作用、蛋白质折叠、蛋白质三维结构预测 和药物设计等方面取得了突破性进展。生物体系内分子识别和基于结构的药物 设计一直是计算生物学的重要研究内容，开展这方面的研究具有重要的理论意 义和实用价值。本论文对钾离子通道一阻滞剂相互作用进行了分子动力学模拟 研究；模建了CCR5受体，在分子动力学模拟的基础上进行了拮抗剂一CCR5 相互作用模拟和拮抗剂定量构效关系研究。 在生物体内蛋白质分子动态地与其它生物分子相互作用，从而表现出生物 功能。分子动力学模拟是研究蛋白质分子动态性质的主要方法之一，与实验方 法互补，在生物大分子体系研究中得到了广泛的应用。本论文的第一章概括论 述了分子动力学的基本原理、历史、力场和算法的发展以及分子动力学中常用 的模拟策略和技巧。 钾离子通道是一种特殊的膜蛋白，参与了许多重要的细胞功能。一旦通道 功能出现异常，就会导致许多疾病的发生，如心血管疾病、神经系统疾病等。 因此，钾离子通道结构与功能的关系及其与疾病的关联一直是生理学、药理学 和药物研究的重点。本论文围绕钾离子通道开展了两方面的研究，形成了论文 的第二章和第三章。 在第二章中，运用分子动力学方法以及由其衍生的拉伸动力学方法研究了 钾离子通道KcsA的开关机理，探讨了四烷基铵阻断剂与钾离ff-i茧．N．KcsA解离 和结合机理。研究表明，疏水相互作用是阻滞剂进出钾离子通道的主要驱动力； 疏水性残基llel00和Phel03在阳离子阻断剂结合时起到了关键的作用；由四个 Thrl07残基构成的环是阻断剂进出的关键卡口，象一个倒钧一样，方便阻断剂 摘要 摘要 V 进入，不利于阻断剂退出：内螺旋二级结构的变化导致通道胞内末端孔径增大， 使钾离子通道部分打开，允许阻断剂进出，这解释了通道以最小构象变化允许 阻断剂进入的实验结果；四个等同亚基的非等同构象变化和四炕基铵离子的柔 性也是KcsA钾离子通道只需经最小的构象变化就可使四烷基铵离子进入中央 口袋的原因。 在第三章中，以钾离子通道KcsA为靶标，进行了大规模的虚拟筛选研究， 以期找到有效的KcsA阻断剂。在该工作中，首先采用并行的分子对接程序 DOCK4．0对SPECS数据库进行搜寻，选取打分前10000名的分子进行后处理； 后处理主要包括应用多个打分函数评价候选分子的一致性和类药性评价，分析 得到的结果再通过药物化学家丰富的经验进行检查，然后选择、购买化合物， 进行电生理实验，测试阻断活性。该研究为设计新型的钾离子通道阻断剂和抗 心率失常药物打下了良好的基础。 G蛋白偶联受+f。(GPCR)是重要的跨膜蛋白，与许多重大疾病相关。作为该 家族一员的趋化因子受体CCR5就是HIV-1病毒进入细胞的主要共受体。对 CCR5拮抗剂的研究有助于新型抗AIDS病药物的发现。在第四章中，综合运用 同源模建、分子力学、分子动力学、分子对接和三维定量构效关系(3D—QSAR) 方法，构建了CCR5一拮抗剂复合物的三雏结构模型，探讨了CCR5受体拮抗 剂同其受体相互作用模式，讨论了影响拈抗剂活性的取代基团的结构与活性的 关系。研究表明，形成氢键是拮抗剂与受体相互作用的重要特征，拮抗剂中碱 性的N原子与受体中酸性的Glu283残基形成氢键，它连同其它氢键一起，确定 了拮抗荆中的芳环与受体的疏水性1：2袋的相对位置。该研究为拮抗剂的结构改 造或基于同源模建结构的虚拟筛选提供依据，从而为设计新型抗艾滋病药物提 供了线索。 关键词：分子动力学，拉伸分子动力学，KesA钾离子通道，分子对接，计算机 辅助药物设计，CCR5受体，三维定量构效关系。 旦—————一一 旦—————一一 !堕!．坠旦 ABSTRACT 尸^D Candidate：Yong Xu (Major：Organic Chemistry；Direction：Computer—Aided Drug Design) Directed妙：CAS Academician Kaixian Chen，Prof,Hualiang Jiang， Associate ProE Hong Liu． In the past two decades，both computational chemistry and life science have been greatly developed，and their close combination resulted in a new crossed subject— computational molecular biology．C