课件：抗癌药重点.ppt

主要问题： (1)水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低 (2)植物中含量低，植物红豆杉生长缓慢，树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵，30万美元／Kg 。 解决： (1)半合成：浆果紫杉叶中提取得到紫杉醇前体: 10-去乙酰浆果赤霉素Ⅲ→紫杉醇 (2)植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产 (3)结构改造 多西紫杉 紫杉醇 复习思考题 1．烷化剂主要类型？每类各举二例药物。 2．环磷酰胺的设计原理是什么？它是怎样发挥烷化作用的？ ３．环磷酰胺的性质；合成 ４．抗代谢抗肿瘤药物按结构分类；每类各举一～二例药物。 ５．什么叫代谢拮抗？列举三个利用代谢拮抗原理设计的药 ６．5-FU性质、作用机制是什么？ ７．磺巯嘌呤钠的特点 8.了解常用的抗肿瘤抗生素及其作用机制 9.了解常用的抗肿瘤植物药及其作用机制 10.掌握结构式:环磷酰胺、卡莫司汀、顺铂、5-FU、6-MP、 溶癌呤（磺巯嘌呤钠） 3.抗代谢物的结构特点 与代谢物结构相似 生物电子等排体 改变代谢物结构 4.抗代谢物按结构分类 抗嘧啶类 抗嘌呤类 抗叶酸类 5.作用 主要治疗白血病（5-FU除外） 6.主要毒副作用 影响骨髓造血功能、胃出血、脱发。 一.嘧啶拮抗物(抗嘧啶类） （一）尿嘧啶衍生物 1. 5-氟尿嘧啶（5-FU） 广谱抗癌 F的半径=13.3nm H的半径=12.0nm 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，根据电子等排概念，氟的原子半径与氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C—F键的稳定性，特别是在代谢过程中不易分解。 能在分子水平代替正常代谢物，欺骗性地掺入生物大分子，导致“致死合成”。 设计思想 ① 作用机制 A.致死合成:与尿嘧啶结构相似,冒充尿嘧啶 B.抑制胸腺嘧啶合成酶的活性 5-Fu脱氧核苷酸 抑 制 ②性质 ?酸碱两性：溶于HCl、NaOH ?在NaHSO3中不稳定，易分解。 不能用NaHSO3作抗氧剂。 2.呋氟尿嘧啶（替加氟） 5-氟尿嘧啶的前药，吸收↑ 　毒性为5-FU的1/5～1/6， 　化疗指数为5-FU的2倍。 3.双呋氟尿嘧啶（双氟啶） 　前药，缓慢代谢，作用时间长， 　用于胃癌、结肠癌。 　脂溶性大，制成栓剂，直肠给药。 4. 去氧氟尿苷（氟铁龙)：5-FU的前药 　在尿嘧啶核苷磷酰化酶的作用下, 水解为5-FU而起作用．肿瘤组织中尿嘧啶核苷磷酰化酶的浓度 高于正常组织．选择性好 　5.卡莫氟　 5-FU的前药 　广谱抗癌药，对大肠癌效果最好。 　作用强，毒性低． （二）胞嘧啶衍生物 1.阿糖胞苷： 　治疗急粒首选 　抗病毒作用 阿拉伯糖 核糖 失活 体内: 脱氨酶 生成无活性的阿糖尿嘧啶苷。  静脉滴注给药， 氨基酰化保护,不会很快失活。 2.棕榈酰阿糖胞苷 酰胺在体内缓慢水解生成阿糖胞苷 延缓脱氨酶的失活;作用时间延长 疗效比阿糖胞苷好 阿糖胞苷的脱水物，体内水解,再起作用 　起效慢，作用时间长，低毒。 　抗癌，抗病毒 3.环胞苷 环胞苷 阿糖胞苷 4. 5-氮杂胞苷 作用机制：体内转化成氮杂胞嘧啶核苷酸，掺入到DNA、RNA分子中去形成假的（非功能性的）DNA、RNA，导致致死合成。 二、嘌呤拮抗物（抗嘌呤类） 腺嘌呤 　　鸟嘌呤 次黄嘌呤 ＳＨ 1. 6-巯基嘌呤（6-MP，乐疾宁） 治疗急淋， 对急、慢粒也有效。 ①作用机制 2. 溶癌呤（磺巯嘌呤钠） -SH上引入-SO3Na（磺酸钠基） 　　 特点：水溶性，注射剂 　　　选择性，毒性低。 选择性作用肿瘤组织： ?肿瘤组织中的pH低，在酸性条件下S-S键易断裂生成6-MP。 ?肿瘤组织中的巯基化合物的含量较正常组织高， 在R-SH的作用下，S-S键易断裂生成6-MP。 3.硫鸟嘌呤 4.8-氮杂鸟嘌呤 这两个化合物的结构和鸟嘌呤的结构相似，可渗入到DNA分子中去——致死合成。 8 1 6 三.叶酸拮抗物(抗叶酸类) 叶酸是核酸生物合成的代谢物， 红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药 叶酸缺乏时，白细胞减少， 因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。  1. 叶酸拮抗剂的设计 4-OH用NH2取代; 10位-H用CH3取代 与二氢叶酸还原酶的结合力大大增强。(1000倍) ①NH2取代,增强了N1的碱性使其在生理pH条件下易质子化，与酶阴离子部位结合； ②与酶形成更多氢键 4 2 1 2. 叶酸拮抗剂 1.氨基蝶呤：R1=H，R2=