拉米夫定的手性质量和安全性.pptVIP

不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况： 1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。 2） 两个对映体具有完全相反的生物活性。 3） 一个对映体有严重的毒副作用。 4） 两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。 5） 两个对映体具有完全相同的生物活性 * 1957年～1962年，“反应停” （沙利度胺）以消旋体上市，用于治疗妊娠反应，结果造成数万名婴儿严重畸形。 1979年德国Bonn大学研究人员发现明，其致畸作用是由沙利度胺其中的一个异构体（S-异构体）引起的，而R-构型即使大剂量使用，也不会引起致畸作用。 * ●左旋拉米夫定主要抑制HBV多聚酶作用，是药物的的有效成分，基本不与人类DNA多聚酶发生相互作用。而右旋拉米夫定可抑制人线粒体DNA合成，引发周围神经病变。 * 吴意红,等. HPLC测定拉米夫定中的右旋异构体.华西药学杂志.2009,24(1):80-81. * 挑战试验举例： 外条形码人为破坏、难以读出时，能否拒绝 未放说明书，重量变轻后，能否拒绝 * 房设施、设备)要求少，但要求具体、详细。并对自动化设备、 机械化设备、电子设备和过滤器作出要求；我国GMP对硬件 (厂房设施、设备)要求多，具体要求偏少。(2)软件系统：美 国cGMP重软件管理，对生产过程中实质性内容及人员要求 较多；我国GMP轻软件管理，对生产过程中的实质性内容及 人员要求较少。《新标准》在软件、生产工艺管理等方面增加 了关键项目。要求更为具体严格，可操作性也增强，强调原料 药和制剂必须按注册批准的工艺生产等。(3)组织、人员要 求：美国cGMP包括部门职责、人员资格、人员职责、顾问，要 求员工要经过持续的专业培训从而保持对cGMP规范要求的 熟悉程度；我国GMP包括部门职责、人员资格、人员职责但是 无顾问要求，对于相关负责人的学历作出硬性规定。《新标 准》中增加了培训项，但并未强调要求持续性培训 * 中国药典 2005 附录ⅠD 片剂 [ii] 湖南千金湘江药业股份有限公司成品检验报告单（编码 QR-01-09/0） [iii] 中国药典 2005 附录Ⅷ * 拉米夫定的手性、质量和安全性 手性，药理差异的根源 拉米夫定的两种异构体 贺普丁的生产工艺确保极低的右旋体含量 主要内容 手性，药理差异的根源 拉米夫定的两种异构体 贺普丁的生产工艺确保极低的右旋体含量 看起来相似，但不能重叠 手性(chirality)这个词来源于希腊字“手”(cheir)。 手性是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。 手性 孪生兄弟, 大相径庭 手性药物质量控制研究技术指导原则.2006 不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同 “ 反应停”的悲剧 1957年～1962年，“反应停” （沙利度胺）以消旋体上市， 用于治疗妊娠反应，结果造成数万名婴儿严重畸形。 1979年德国Bonn大学研究人员发现明，其致畸作用是由沙利度胺其中的一个异构体（S-异构体）引起的，而R-构型即使大剂量使用，也不会引起致畸作用。 (R)-thalidomide (S)-thalidomide 致畸 镇静 王普善, 手性转换成功与失败的启示. 精细与专用化学品, 2004. 12(22): p. 1-5. 手性，药理差异的根源 拉米夫定的两种异构体 贺普丁的生产工艺确保极低的右旋体含量 拉米夫定也存在两种异构体 拉米夫定（左旋体） 拉米夫定右旋体 Chang, C.N., et al., Biochemical pharmacology of (+)- and (-)-2,3-dideoxy-3-thiacytidine as anti-hepatitis B virus agents. J Biol Chem, 1992. 267(31): p. 22414-20. 有效成分 杂质 左旋拉米夫定主要发挥治疗作用 Chang, C.N., et al., Biochemical pharmacology of (+)- and (-)-2,3-dideoxy-3-thiacytidine as anti-hepatitis B virus agents. J Biol Chem, 1992. 267(31): p. 22414-20. 拉米夫定（左旋体）主要抑制HBV DNA多聚酶，基本不与人类DNA多聚酶发生相互作用。 左旋体 拉米夫定右旋体存在严重毒副作用 拉米夫定右旋体可抑制人线粒体DNA合成，引发周围神经病变。 Chang, C.N., et al., Biochemical pharma