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中山夫学博士论文钱结胜静止l≮儿诱导的m管平滑肌细胞增殖和凋广与容积调节性氯通道的关系静止压力诱导的血管平滑肌细胞增殖和凋亡与容积调节性氯通
中山夫学博士论文钱结胜静止l≮儿诱导的m管平滑肌细胞增殖和凋广与容积调节性氯通道的关系
静止压力诱导的血管平滑肌细胞增殖和凋亡与容积调节性氯通 道的关系
博士研究生:钱结胜
导 师王深明教授 中山医科大学附属第一医院血管外科
摘要
动物体内各个部位的组织,在不同的内外环境中承受着幅度与频率广泛变化 的机械力。血管内皮细胞遭受剪切力、牵张力;血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMO)承受牵张力与静止压力。机械力对调节哺乳类动物细胞、组 织以及器官的结构与功能发挥重大作用,细胞通过受体酪氨酸激酶、整合素、G 蛋白结合受体与G蛋白、离子通道、细胞外基质.细胞骨架复合体等感受到机械 力的刺激后,然后通过包内多个信号传导通道将信息传到细胞核,导致一系列的 生理反应与病理变化。
自体静脉移植后因血流动力学紊乱,尤其是突然增高的跨壁压而导致静脉壁 平滑肌细胞增殖,从而使内膜增生。下肢静脉曲张主要病理改变为内膜增生、细 胞外基质(extracellular matrix,ECM)沉积,少部分节段为细胞与ECM成分大大 减少伴有少量的凋亡细胞出现;这与冠脉搭桥术移植的大隐静脉改变是一至的, 其发生与血液返流致静脉压升高有关。大量的体外实验进一步证实静止压力、剪 切力与牵张力能诱导增殖与凋亡。
CL’是体内最为丰富和常见的阴离子,多种生物膜存在着可测出的氯电导.氯 通道几乎存在于所有利用膜片钳研究过的细胞质膜和细胞器膜。在血管平滑肌细 胞上,存在Ca2+激活的氯通道及容积调节性氯通道(Volume regulated chloride channel,VRCC)。VRCC除参与调节细胞容积外,在细胞的增殖、分化、凋亡和 维持细胞膜电位和胞内酸碱平衡等过程中亦起重要作用。机械敏感性离子通道 (mechano sensitive channel,MSC),它能感受细胞表面应力变化后诱导膜表面某些
中山大学博.I地史钱结胜静止压力诱导的『fⅡ管ir滑肌细胞增殖和捌r二与容积调节性氯通道的关系
中山大学博.I地史钱结胜静止压力诱导的『fⅡ管ir滑肌细胞增殖和捌r二与容积调节性氯通道的关系 活性结构域或功能域发生变化,触发化学级联反应,实现胞外信号向胞内转导,
从而参予细胞体积调节,细胞收缩、分化和增殖。VRCC属于MSC:当细胞处于 低渗环境,细胞肿胀,VRCC通过参与凋节性容积减低(Regulated volume decrease,RVD)的过程使细胞容积回复至正常。
20世纪90年代以来,针舜tVRCC已进行了广泛大量的研究,但由于缺乏特异 性通道阻断剂和未发现不含VRCC的细胞株,其分子基础迄今尚未完全明了。近 年来的研究提示,CIC一3氯通道是VRCC的分子基础:1)C1C.3氯通道在哺乳动物 组织和细胞有广泛表达,与VRCC的功能相吻合;2)胞内透析或注射抗CIC.3抗 体,可明显降低甚或取消心肌细胞、犬肺动脉和肾动脉平滑肌细胞内源性容积调 节性氯通道电流(ICl,v01);3)CIC.3反义寡核:肾酸可显著抑制牛无色素睫状上 皮细胞、爪蟾卵母细胞和Hela细胞的容积调节性氯电流和容积调节功能;4)CIC.3 第579位天冬氨酸突变可改变VRCC的整流特性及离子选择性。但仍有较多资料 不支持:1)在HEK293细胞外源性转染人CIC一3(hClC.3)后,Icl,vol无明显变 化;2)CIC一3基因敲除小鼠细胞的Icl,vol和容积调节功能未受影响。
在G./S转变过程中需摄取氨基酸、新陈代谢的底物、合成蛋白质的原料等, 这必然引起水内流导致细胞肿胀,容积增大通过RVD过程使K+、Cl‘外流而使细 胞至正常。凋亡的早期表现为等张状态下的细胞皱缩,此过程被称为凋亡性容积
减少(Apoptotic volume decrease,AVD),AVD伴随K+、CL-的外流,抑制AVD
必然抑制凋亡。氯通道阻断剂DIDS是唯一能抑制RVD与凋亡的化合物。 关于静止压力诱导的增殖与凋亡是否与VRCC通透性的改变和(或)CIC.3
表达的变化有关,目前未有报道,本研究通过对此的研究以期为自体静脉移植再 狭窄、下肢静脉蓝张、动脉粥样硬化等疾病发病机制的阐明和治疗提供新的线索。
材料与方法
A10细胞复苏屠传3.4代后用于本实验。将A10细胞接种到35ram培养皿与 96孔细胞培养板中,对照组换正常培养液,另外一组换含有DIDS浓度为
100l_tmol/L的培养液,将培养皿与96孔细胞培养板移到厌氧菌培养罐中,置于 不同的静止压力下培养48小时。收获细胞后,采用MT
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