首创的洛伐他汀和后继药物.PDF

药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 15, 50 ( 1): 123 126 ·123 · ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 体内胆固醇合成的基础研究阐明了级联生化反应的全过程, 解析了参与反应的酶系和生成的各个中间体的 生化机制, 这为研发降胆固醇药物提供了靶标和评价活性的生物标志物。临床发现血浆中胆固醇水平与发生冠 心病的相关性, 成为研发降胆固醇药物的动因和依据。基础和临床研究的互动, 催生了洛伐他汀等HMG-CoA 还 原酶抑制剂的研发, 彰显了转化医学研发特征。在项目实施上, 科学家根据真菌细胞壁中没有胆固醇而是麦角 甾醇, 作出了“真菌体内有抑制胆固醇生成的物质”的科学假设, 通过实验求证, 在青霉菌中发现了有价值的活 性物质, 揭示了继青霉素之后青霉菌对人类的又一重要 “贡献”。然而研发洛伐他汀并不顺利, 一波三折的历程 折 出科学家的百折不挠、不轻易放弃和在细节处求真知的科学精神, 成功地开辟了治疗心血管疾病的崭新药 物领域。后继研发的他汀, 在安全有效性乃至抑酶的热力学特征等多层面上优胜于洛伐他汀, 后来者居上。然而 首创药物功不可没。 ( 编者按) 创的洛伐他汀和后继药物 郭宗儒 ( 中国医学科学院药物研究所, 北京 100050) 1 胆固醇与冠心病 蛋白, 它的功能与 LDL 相反, 是将组织中的脂肪酸 1.1 胆固醇是双刃剑 和胆固醇经血液输送到肝脏中, 降低体内的脂质水 1.1.1 胆固醇的生理功能 胆固醇是脂质性的甾醇 平。HDL 颗粒直径 8～11 nm, 周游于循环中不断地 化合物, 是构成细胞膜的重要成分, 赋予膜有稳固的 敛集着游离胆固醇。HDL 是有利的脂蛋白。提高血 物理状态。胆固醇又是体内合成甾体激素 (性激素和 液中HDL 水平或降低LDL 水平, 是防治心脑血管疾 皮质激素等) 的原料。所以, 胆固醇是维持细胞和机 病的重要环节。 体正常功能的重要生理物质。胆固醇在水中溶解度很 研发他汀类药物的目的是阻断体内合成胆固醇 小, 为了在血液循环中输送, 须呈溶解状态, 为此, 以降低胆固醇水平, 但后来证明还降低血液中 LDL 与作为载体的蛋白相结合, 形成两种蛋白颗粒: 低密 水平, 因而是防治心脑血管疾病的重要药物。 度脂蛋白 (LDL) 和高密度脂蛋白 (HDL) 。 1.1.3 胆固醇的生物合成 人体内的胆固醇 30% 是 1.1.2 低密度和高密度脂蛋白 LDL 含有4 539 个 从膳 中摄取来的, 70% 是自身由乙酰辅酶 A (来自 基酸残基、多种脂肪酸, 数种磷脂和大量的胆固醇, 糖和脂肪酸代谢) 经 30 多个酶催化的级联反应完成 分子量大约为300 万, 颗粒直径为22 nm 。其功能是 的, 人们致力于干预不同阶段的酶系, 以实现抑制胆 当外周组织需要胆固醇时, LDL 将肝脏胆固醇输送到 固醇生物合成的目标。 组织细胞处, 经胞