毒理学第九章发育毒性与致畸作用.ppt

胎鼠取出的过程 胎鼠内脏检查 胎鼠骨骼检查 Ⅲ阶段试验：从着床到幼仔断乳期间对孕母（以及乳母）染毒，研究包括从着床到子代性成熟的母体生殖毒性（成年雌性生殖功能：妊娠、分娩和哺乳）和子代的发育毒性（胚胎、胎儿生长发育，新生幼仔宫外生活的适应性，断乳前后的生长发育，独立生活能力和性功能成熟）。 围生期毒性试验 动物选择 一般选择大鼠。 染毒 孕期15天开始给药至生产后28天止。 处置 孕鼠在断乳期末处死（产后28天），检查新生胎鼠。 观察指标 着中检查新生仔鼠的存活与发育，也包括孕期流产、产程、分娩、哺乳的情况。 具体指标：出生存活率、哺乳存活率、出牙、开眼、睾丸下降、阴道开口；行为反射指标。 ♂ 交配前 交配 孕期 哺乳期 哺乳后 一般生殖毒性试验♀ ♀ ♀ 致畸试验 围生期毒性试验 三种生殖发育毒性试验给药时间比较 （斜线部分表示为给药期） 二、流行病学研究和人类发育毒物的确定 1．发育毒性的流行病学 2．人类发育毒物的确定 3. 致畸物及发育毒物的危险性分类 欧共体（EEC）和经济合作与发展组织（OECD）建议的致畸物分级标准。主要根据动物试验和人群调查资料，具体分级标准： 1级，已确定人类母体接触后可引起子代先天性缺陷； 2A级，对动物肯定致畸，但对人类致畸作用尚未确定因果关系； 2B级，动物试验结果肯定致畸，但无人类致畸资料； 3级，尚无结论性肯定致畸证据或资料不足； 4级，动物试验阴性，人群中调查结果未发现致畸。 三、发育毒性的替代实验 1．大鼠全胚胎培养 （whole embryo culture,WEC） embryo on Day 3 of culture embryo on Day 5 of culture 2．胚胎细胞微团培养（micromass culture)：孕期11d大鼠的原代中脑细胞微团 3．小鼠胚胎干细胞实验 (mouse embryonic stem cell test，EST) 4．发育毒性的体内预筛实验（C.K试验） 思考题 影响化学致畸作用的因素？ 致畸物的理化性质 化学物作用的时机 化学物作用的剂量 种属差异和个体差异 其它因素 基本概念 发育毒理学、畸形、变异、胚胎-胎儿毒性、发育毒性、出生缺陷、母体毒性、 器官形成期 发育毒性主要表现在那几个方面？ 影响化学致畸作用的因素？ 动物发育毒性的三阶段试验？ 5.出生缺陷（birth defect） 出生缺陷是指婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括形态结构异常（畸形）和功能缺陷（如智力低下，代谢和行为的异常）。 行为畸胎学（behavioral teratology） 功能发育毒理学（functional developmental toxicity） 精神畸胎学（psychoteratology） 发育神经毒理学（developmental neruotoxicology） 功能畸胎学（function tertology） 6. 不良妊娠结局（adverse pregnancy outcome） 指妊娠后不能产生外观和功能正常的子代，包括所有的不良结果，如流产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼儿期死亡等。 二、发育各阶段发育毒性作用的特点 着床前期 从受精时算起，到完成着床之前。; 人类为第11~12天，啮齿类动物为前6天; 很少发生特异的致畸效应 ; 也有着床前期接触毒物导致胎儿畸形的例子,如环氧乙烷，甲基亚硝脲等； 器官形成期*** 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段，又称为致畸敏感期或致畸作用危险期（critical period）； 人类是3~8周；大鼠约为9~17天；小鼠约为7.5~16天；家兔为6~18天； 外源化学物表现出发育毒性，以结构畸形最突出，也可有胚胎死亡、生长迟缓。 胎儿期 器官形成结束（以硬腭闭合为标志）后即进入胎儿期（人类从第56~58天起），直到分娩。 胎儿期以组织分化，生长和生理学的成熟为基本特色。 胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为：全身生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。 围生期和出生后的发育期 研究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。 围生期还是一生中对致癌物最敏感的时期； 着床前期 器官形成期 胎儿期 围生期与出生后发育期 三、母体毒性与发育毒性 （一）母体因素对发育毒性的影响 母体毒性（matermal toxicity） 是指化学毒物对孕母产生的有害效应，表现为增重减慢、功能异常、临床症状，甚至死亡。目前常用增重减慢和死亡率来表示。 遗传学：决定因素 疾病 营养 应激 对胎盘的毒性 （二）母体毒性与胚胎毒性的关系 1．具有胚胎毒性，但无母体毒性。 2．出现胚