毒理学第六章外源化学物的一般毒性作用.pptVIP

* * 系统尸解和病理学检查 ①脏器重量和脏器系数： 脏器系数（脏/体比值）*：指某脏器湿重与单位体重的比值，通常是每100g体重中某脏器所占的质量，表示为脏器质量（g）/体重（100g）。 研究方法 * * ②病理组织学检查 先做对照组和高剂量组的组织学检查，其他剂量组应取材保存，在高剂量组有异常时才进行检查。 研究方法 * * 可逆性观察 研究方法 最后一次给药后24小时 染毒 每组2/3动物 每组1/3动物 活杀 观察2~4周 毒性反应器官 活杀 * * 指标观察时间 研究方法 一般状况和症状的观察，每天观察一次。 每周记录饲料消耗和体重。 * * 试验周期在3个月以内的，一般在最后一次给药后24小时和恢复期结束时各进行一次各项指标的全面检测。 指标观察时间 研究方法 * * 试验周期在3个月以上者，可在试验中期活杀少量动物（高剂量组和对照组）全面检测各项指标。对濒死或死亡动物应及时检查。 指标观察时间 研究方法 * * 特异性指标 特异性指标是指能反映毒物对机体毒作用本质的特征性指标，常与其毒作用机制有关。 实际上特异性指标就是生物学标志。 研究方法 * * （二）慢性毒性试验的注意事项 1. 重视试验项目的管理 2. 合理的试验设计 3. 试验动物环境的要求 4. 检测条件的控制 研究方法 * * 结果评价 剂量相关趋势 反应重现性 相关指标变化 差异大小和性别差异 历史性对照的作用 * * * * * * * * 重点内容 蓄积毒性、损伤蓄积、物质蓄积的概念 蓄积系数的概念，蓄积毒性判定 亚慢性毒性和慢性毒性的概念、剂量选择依据和检测指标 食物利用率、脏器系数 * * * * 化学物连续地、反复进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物就可能在体内逐渐增加并储留，这种现象称为蓄积作用。 （一）蓄积作用（Accumulation） 概述 * * 储存库（Depot）： 化学毒物容易蓄积的组织或器官称为储存库。 机体常见的储存库有血浆蛋白、脂肪组织、肝脏、肾脏、骨骼等。 概述 * * 物质蓄积（Material accumulation） 　 化学物在体内存留量不断增加时，可以用分析方法测出该物质的原型或其代谢产物的量，这种量的蓄积称为物质蓄积。 概述 * * 功能蓄积（Functional accumulation）　 指在化学物的反复作用下，机体出现了慢性毒性作用，但用现代方法在体内查不出该物质的原型或其代谢产物，也叫损伤蓄积。 概述 * * 功能蓄积可能的原因： 1.检测方法不完善，未能发现该化学物的存在。 2.机体接触毒物当时产生的损害轻，恢复得慢，毒物虽排出，但损害仍存在。 概述 * * 物质蓄积和损伤蓄积的划分是相对的，它们同时存在，互为基础，难以严格划分。蓄积作用多来自小剂量的长期接触，而且作用时间长，有些化学毒物甚至作用终生。 概述 * * 蓄积作用的研究方法 化学毒物的蓄积作用是发生慢性中毒的基础。 概述 常用的蓄积毒性的研究方法： 1.蓄积系数法 2.生物半减期法 * * 1. 蓄积系数（accumulation coefficient） 概述 即多次染毒引起某种效应(如死亡)的总剂量，与一次染毒时所得相同效应的剂量之间的比值 * * 蓄积系数分级标准 蓄积系数（K） 蓄积系数分级 ＜1 高度蓄积 1~ 明显蓄积 3~ 中等蓄积 5~ 轻度蓄积 概述 * * 生物半减期法（biological halftime，t1/2） 是用毒物动力学原理阐明外源化学物在机体内的蓄积作用。 2. 生物半减期法（Biological Halftime） 概述 * * 概述 （二）概念 短期重复剂量毒性 是指实验动物或人连续接触外源化学物28天所产生的中毒效应。 * * 2. 亚慢性毒性（subchronic toxicity）是指实验动物或人连续较长期（相当于生命周期的1/10）接触外源化学物所引起的中毒效应。 啮齿类90d，犬为1年。 概述 * * 3. 慢性毒性（chronic toxicity）是指实验动物或人长期（甚至终生）染毒外源化学物所引起的毒性效应。 概述 所谓“长期”并没有统一的严格的时间界限，至少12个月，可以是终生染毒。 * * 毒性作用分类 接触时间 急性毒性 短期重复剂量毒性 亚慢性毒性 慢性毒性 一次或24h内多次 14~30天 1~6个月 （生命周期的1/10） 12个月，甚至终生染毒 概述 * * 1. 观察受试物亚慢性毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官，了解其毒性机制。 2. 观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。 短期重复剂量毒性作用、亚慢性毒性和慢性毒性作用的目的是： 概述 * * 3. 研究重复接触受试物