毒理学第三节毒物动力学.pptVIP

* 提供外源化学物在各器官或组织的时间-分布过程； 估计生理参数改变对毒物组织浓度的作用； 通过对动物生命周期的等比例缩放，用相同的模型可预测毒物在不同物种动物体内的动力学过程； 适用于复杂的染毒方式以及代谢、结合这样的饱和动力学过程。 优点 * （一）生理室的构成 室由三个单独的、但连接良好的亚室构成，它们对应着器官或组织的特定生理部位，包括： 血液灌注入室所流经的血管腔； 构成细胞基质的间质间隙； 由细胞内液构成的细胞内环境。 生理模型中室的基本结构 血管腔 间质间隙 细胞内环境 结合部位 一种非挥发性、水溶性、经静脉染毒毒物的生理模型 一种挥发性、经呼吸道吸入毒物的生理模型 * 解剖学参数 生理学参数 热力学参数 转运参数 （二）常用参数 （三）限制化学毒物跨膜转运的因素 灌注限制室 扩散限制室 预测在靶组织中毒物原型或其活性代谢物的剂量。 为危险度评定的剂量-效应关系研究提供可靠的基础。 预测和估算不同暴露方案、途径、剂量和靶组织剂量，有助于降低传统外推方法的不确定性。 * 用途 1. 实验动物：较大动物，两种以上动物 2. 受试物 3. 剂量水平 4. 染毒途径 5. 样品采集 6. 测定分析 * 三、毒物动力学试验设计 * 根据受试化学物的样品测定值在半对数坐标纸上的分布情况，确定室模型。 根据选择的室模型，建立微分方程并求解； 计算各项基本参数； 应用这些参数分析受试化学物的动力学特点。 毒代动力学的分析步骤 毒物动力学 一级速率过程 零级速率过程 室模型 时量曲线 毒物动力学参数各代表意义 * 总 结 1. 每日容许摄入量* ( acceptable daily intake, ADI ) 指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终生每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害，单位用mg/kg·bw表示。 2. 最高容许浓度* （maximum allowable concentration, MAC） 是对环境中存在的有害物质规定的限值。在此浓度下不能对人体造成任何损害作用。 3. 参考剂量* （reference dose, RfD） 为环境介质（空气、水、土壤、食品等）中化学物质的日平均接触剂量的估计值。人群在终身接触该剂量水平待评物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。 阈剂量又分： 1. 急性阈剂量* （acute threshold dose, Limac） 机体与化学物一次接触产生某种损害的最低剂量。 2. 慢性阈剂量* （chronic threshold dose，Limch） 机体长期反复多次接触化学物所致某种损害的最低剂量。 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 17 27 37 47 57 67 77 血毒物浓度 时间 多次染毒的时量曲线 * * 数学模型 一室模型的微分方程为： 转换后的指数方程为： C=C0e-Ket 式中：C是在时间为t时的毒物血液或血浆浓度， C0为时间t = 0时的初始血浆浓度 ke是一级消除速率常数 一房室模型及时-量曲线 一次染毒一房室模型时-量曲线。实线表示静脉注射染毒的时-量 曲线；虚线表示静脉外染毒时吸收过程对时-量曲线的影响。 D cVd Ka E Ke 一室一级 以一室模型处置的化学毒物从机体消除通常符合一级速率过程 A * 静注染毒的时量曲线 非静注染毒的时量曲线 数学模型 2. 多室模型时量曲线 * 静注染毒的时量曲线** 在半对数坐标上表现为 二项指数衰减曲线。 * 静注后血毒物浓度迅速降低， 表示毒物立即随血流进入中央室， 再分布到周边室，该时相主要与 分布有关，故称分布项。 分布逐渐达到动态平衡后，血 毒物浓度下降主要是由于毒物 从中央室消除。周边室血毒物 浓度按比例的降低，因而该段 近于直线，称为消除相。 * 非静注染毒的时量曲线 分布相可部分或全部被上升趋势的吸收相遮盖，此时与一室曲线类似。 * 二室模型由一个中央室（central compartment）和一个周边室（peripheral compartment）相互连接而成。 D c1V1 Ka E Ke c2V2 K12 K21 周边室 A * * 中央室的微分方程为： dc1/dt=k2