毒理学第六章一般毒性作用.pptVIP

* * ①C、D的LD50相等，但剂量反应曲线斜率不同，在较低剂量水平时，C毒性大；在高剂量时，D毒性大。 ②B在LD50剂量水平时，毒性比D低，但降低剂量，B物质毒性可能与D相近（交叉）。 ③A物质毒性最低。 * * 3. 急性毒性分级 利用毒物LD50大小，把毒物划分为不同的级别，评价毒物的急性毒性的强弱，比较毒物的急性毒性的大小。但各国际组织及不同国家制订的分级标准却不统一，不同的化学物也应用不同的分级标准。 * * * * * * * * 2. 受试物及处理 检索与受试物化学结构和理化性质相似的化学物的毒性资料。 一次备齐全部实验用量。 应以同一批号为宜。 受试物成分和配方应稳定不变。 * * 急性毒性试验受试物配制的常用剂型为水溶液、混悬液、油溶液。 水溶性受试物的溶剂，通常为蒸馏水或去离子水，注射等胃肠道外染毒需用生理盐水，保持与体内渗透压一致。 * * 水不溶性受试物应溶于或悬浮于适当的有机溶剂中，常用0.5%羟甲基纤维素钠、10%阿拉伯乳胶、天然植物油（如玉米油、橄榄油）。 受试物一般应临用新鲜配制。 * * 染毒途径（exposure routes）的选择应考虑： 模拟人在生活和生产环境中实际接触该受试物的途径和方式； 有利于不同化学物之间急性毒性大小的比较； 受试物的性质和用途； 各种受试物毒性和评价程序的要求等。 3. 染毒方法 * * 经口（消化道）染毒（oral exposure） 灌胃、胶囊吞服、喂饲 经呼吸道染毒（inhalation） 静式吸入染毒和动式吸入染毒 经皮肤染毒（dermal exposure） 化学脱毛或机械脱毛 经注射途径染毒 * * 染毒体积：一般为动物体重的1％－2％，最多不超过3％。 染毒途径 染毒体积 经口 20ml/kg 经皮 2ml/kg 滴眼 0.01ml/眼 直肠 0.5ml/kg 阴道 0.2ml(rat) 1ml(rabbit) 吸入 2mg/L 滴鼻 0.1ml(猴、犬） * * 4. 剂量选择 剂量范围的确定：动物死亡率0％－100％ （或10％-90%）的致死剂量范围 分组及剂量的确定 寇氏法： 6－8组为宜，各组剂量呈等比级数 霍恩氏法：4组，各组剂量呈等比级数 理化性质，找同系物 查阅文献 预实验 * * （二）急性毒性替代试验 限量试验（limit test） 固定剂量法（fixed dose procedure） 急性毒性分级法（acute toxic class method） 上-下移动法（up/down method） 1.限量试验 （limit test） 受试物毒性较低 一般使用啮齿类动物20只 经口灌胃的剂量至少为10g/kg或最大可用浓度、最大灌胃体积 14d后无死亡则认为该受试物LD50大于此剂量 * * 此方法可以利用预先选定的或固定的一系列剂量（如5,50,300或2000mg/kg)染毒，从而观察化学物的毒性反应来对化学物的毒性进行分级。不是以死亡为观察终点 2. 固定剂量法（fixed dose procedure） * * 急性经口毒性分级法是以死亡为终点的分阶段试验法，每阶段3只动物，根据死亡动物数，平均经2~4阶段即可判定急性毒性。 3. 急性毒性分级法 (acute toxic class method) 4. 上-下移动法 (up/down method) 死亡 降低剂量 存活 增加剂量 该方法以死亡为终点，但也可以用于观察不同的终点。该方法需要选择一个相对比较合适的剂量范围，使得大部分动物所接受的化学物剂量都在真正的平均致死剂量左右。推荐采用的剂量序列为：1.75,5.5,17.5,55,175,550,2000或5000mg/kg * * （三） 毒性作用观察 中毒体征和发生过程 死亡情况和时间分布 体重 病理检查 全面观察动物的各种反应和变化，仔细分析实验动物在染毒后出现的中毒表现、剂量效应、时间分布。观察记录的内容： 潜伏期 前驱期 增进期 显著期 缓解期 恢复期 1.中毒症状 一般观察 中枢神经系统症状 呼吸系统症状 血液循环系统症状 消化系统症状 泌尿系统症状 皮肤、粘膜刺激症状 * * * * 2.体重 反映动物中毒后综合性整体变化，比较客观简便的量化指标 应定期多次称量动物的体重变化，一般为每周1次或2次 对体重指标的变化要仔细观察和分析 体重变化的原因 影响食欲或消化系统的功能 影响食物的吸收和利用 影响水的摄取 肾功能急性损伤 3.死亡情况 实验动物的死亡数对LD50值产生明显影响 分析中