毒理学第四章毒作用机制.ppt

* （一）分子修复 蛋白质修复 2. 脂质修复 3. DNA修复 * （二）细胞修复 受损的细胞修复较不常见，细胞受损后经常引起死亡，而生存的细胞分裂增殖替代受损死亡的细胞。 * （三）组织修复 具有细胞增殖能力的组织，受损细胞通过凋亡或坏死而清除，而受损组织通过细胞增殖和再生而修复。 细胞凋亡 增殖 细胞分裂 细胞间质合成 * 二、修复障碍及其引起的毒作用 （一）修复障碍 修复机制发生在分子、细胞和组织水平，但有时不能对损伤起保护作用。 修复机制保真度并非绝对，某些损伤的修复可能被遗漏； 损伤程度超过机体修复能力时，修复失效； 修复所必需的酶或辅因子被消耗时，修复能力耗竭； 某些毒性损害不能被有效地修复。 * （二）修复障碍引起的毒性 1.炎症 2.坏死 3.纤维化 4.致癌作用 * 分子修复 组织修复 细胞修复 蛋白质 脂肪 DNA 死亡 增生 分裂 * 重点内容 终毒物 体内主要的终毒物有哪些？ 增毒，解毒 亲电子剂 自由基 常见的自由基有哪些？ 靶分子反应类型有哪些？ 细胞应激 细胞应激有哪几类？ 细胞稳态 细胞稳态失调的种类？ * 最终引起坏死或凋亡的初级代谢紊乱（ATP耗竭，细胞内高钙含量和ROS/RNS过量产生）间的相互关系 细胞ATP的耗竭剥夺了内质网膜和细胞膜上钙泵的动力，引起胞浆Ca2+的升高。随着Ca2+内流进线粒体，△ψm下降，ATP合酶发生障碍，影响ATP生成。 细胞内高钙促进ROS和RNS的形成，而ROS与RNS使巯基依赖的钙泵氧化失活，又加剧了高钙。 ROS与RNS也能消耗ATP储备。NO是一种可逆的细胞色素氧化酶的抑制剂。NO+（亚硝基鎓阳离子，一种NO的产物）使甘油醛-3-磷酸脱氢酶失活，损害糖酵解作用，而ONOO－使呼吸链复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和顺鸟头酸酶发生不可逆的失活。因此，NO和ONOO－抑制细胞ATP合成。ONOO– 诱导 DNA 单链断裂，激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 （PARP)来进行修复。这一过程消耗大量 NAD+ 。 NAD+ 消耗能够严重影响ATP ，同时重新合成NAD+也会消耗ATP. * 一、细胞应激 细胞应激（cellular stress）指细胞处于不利环境或遇到有害刺激时所产生的防御或适应性反应。 活性氧 UV 电离辐射 缺氧 渗透压变化 细胞因子 炎症因子 冷热 药物 机械作用 毒物 有害刺激/应激原 清除应激原、保护细胞、修复损伤 细胞damage sensors对损伤的感知 激活细胞信号传导通路 激活下游的转录因子 改变靶基因表达，诱导具有保护作用的蛋白质 细胞死亡 过强 * 热应激（heat stress） 缺氧应激（hypoxic stress） 氧化应激（oxidative stress） 内质网应激（ednoplasmic reticulum stress） 遗传毒性应激（genotoxic stress） 根据引起细胞应激的原因不同以及细胞应激反应的差异，细胞应激分为： * 热应激 氧化应激 缺氧应激 内质网应激 遗传毒性应激 非DNA损伤性应激原 非基因毒性应激 DNA损伤性应激原 基因毒性应激 * 细胞受信号分子调节，它激活与信号转导网络所联系的细胞受体，而信号转导网络将信号传递给基因的调节区域和（或）功能蛋白。 二、毒物引起的细胞调节功能障碍 * ① 改变基因的表达，增加或减少特定蛋白的功能； 受体激活的结局 ② 通过磷酸化使特定蛋白发生化学修饰，从而激活或抑制蛋白质。 * 控制细胞命运的程序主要影响基因表达； 调节日常活动的程序影响功能蛋白的活性。 * 基因表达调节障碍可发生于直接负责转录的元件上、细胞内信号转导途径的成员以及细胞外信号分子的合成、贮存或释放过程中。 （一）基因表达调节障碍 * 1．转录调节障碍 2．信号转导调节障碍 3. 细胞外信号产生的调节障碍 * 特定细胞正常运行的控制是通过作用于膜受体的信号分子来实施的，这些受体通过调节Ca2+进入胞浆或刺激细胞内第二信息的酶促形成而传递信号。Ca2+或其他第二信息最终改变功能蛋白质的磷酸化，改变其活性，随后几乎立即引起细胞功能的变化。毒物可通过中断信号连接过程中的任何一个步骤而影响细胞的瞬息活动。 （二）细胞瞬息活动的调节障碍 * 1．电可兴奋细胞的调节障碍 2. 其他细胞活动的调节障碍 * 化学物引起的瞬息细胞活动的障碍可能是由于以下改变： ① 神经递质浓度； ② 受体功能； ③ 细胞内信号转导； ④ 信号终止过程。 * * 三、细胞稳态失调 细胞稳态（cellular homeostasis）指在神经、内分泌和免疫系统共同调