BRCA1在肿瘤中的表达与肿瘤耐药的研究进展.docxVIP

BRCA1在肿瘤中的表达与肿瘤耐药的研究进展 赵美琴1王红兵2(通讯作者) (1徐州医学院江苏徐州22 1002 ； 2徐州医学院附属医院肿瘤科江苏 徐州 2 2 1002 ) 【摘要】乳腺癌易感基因1是一个重要的DNA损伤修复基因。通过研究它在多 种肿瘤中的表达水平及其与抗微管药物、顺钳药物敏感性的关系，发现其可作为 抗微管药物、钳类药物化疗疗效的预测指标，有助于制定个体化化疗方案。 【关键词】乳腺癌易感基因1抗微管药物 顺钳 【中图分类号1R730.23【文献标识码】A【文章编号12095-1752(2012)06-0107-02 化疗是肿瘤综合治疗的重要组成部分，临床上导致化疗失败的原因有很 多，其中，肿瘤耐药是其重要因素之一。由于分子遗传学的不同，不同个体对于 同一种化疗药物敏感性也相差甚远。因此，要想提高化疗疗效，就要寻找一种能 预测化疗疗效的方法，针对每个个体合理的、准确的用药，同时也使患者免受不 必要的毒副作用和经济负担。在2004美国肿瘤临床学会(American Society of Clinical Oncology ASCO)年会上有人提出 了 个体化化疗(tailor chemotherapy TC)的 概念，并指出未来5?10年是“标准化疗”向“个体化化疗”的过渡期⑴。所 谓“个体化化疗”即指，通过基因、蛋白等牛物学指标的检测，肿瘤药敏检测筛 选出最能够从化疗中获益的个体或人群。有研究认为与肿瘤化疗相关的基因有以 下六大类:药物动力学相关基因；各种牛物酶相关基因；DNA损伤与修复相关基 因；凋亡相关基因；致癌、抑癌基因；细胞增殖、转移相关基因等。其中DNA 损伤与修复相关基因较为关键，比如BRCA1、ERCC1、RRM1等。 随着肿瘤分子牛物学的发展，发现BRCA1的表达水平与紫杉醇及顺钳 化疗疗效有密切关系。木文就这一领域的相关研究作一简单综述。 1 DNA损伤修复与肿瘤的关系 DNA作为一种遗传物质，必须保持相对的稳定性。各种物理的、化学的、 生物的因素均可能造成DNA结构不同类型的损伤，女口： DNA单、双链断裂；DNA 链间以及DNA链和蛋白之间的交联；糖基氧化；碱基修饰等。如果不能及时去 除或修复这些损伤，就会引起基因组损伤的累积，导致原癌基因的激活和(或) 抑癌基因的失活，最终导致肿瘤的发生。细胞中存在着大量的DNA修复基因， 对于某些类型的DNA损伤具有特异性的修复能力，这样可避免基因突变，维护 基因组的稳定。细胞内DNA修复包含六个主要的途径：⑴ 直接修M(direct repair, DR) ； (2)核酸切除修复(nucleotide excision repair, NER)；⑶碱基切除修复(base excision repair, BER) ； (4)碱基错配修复(mismatch repair, MMR) ； (5)同源染色 体重组修复(Homologous recombination, HR) ； (6)非同源末端结合 (Non-homologous end joining, NHEJ)修复。这些修复途径往往还包含着特定类型 损伤的分支途径。DNA损伤与修复是细胞的重要分子学事件[2-3]o 近年来DNA损伤修复被认为是一把“双刃剑”，在肿瘤细胞中具有双重 作用。有研究表明，低水平的DNA修复能力与个体肿瘤易感性密切相关，而口 低水平的DNA修复能力也会促进术后复发，然而，在肿瘤治疗过程中，DNA 作为多种抗癌药物攻击的靶分子，其损伤修复能力的增强却降低了肿瘤治疗疗 效⑷。 2抗微管药物的作用机制 紫杉醇(paclitaxel, PTX)是抗微管药物的代表药物，由红豆杉中提取 的具有独特抗肿瘤作用的化合物，紫杉醇可与细胞内的微管蛋白结合，促进微管 蛋白聚合，抑制微管蛋白解聚，从而将细胞周期阻滞在G2/M期，抑制细胞有丝 分裂，导致细胞凋亡[5-6]o 3顺钳的作用机制 顺钳(cisplatin, DDP)是较为广谱的抗肿瘤药物之一，亦是NSCLC标准化 疗方案的重要组成部分。顺钳含有类似烷化剂的双功能基团，与细胞内亲核基团 结合，在肿瘤组织中无选择地分布。顺钳对肿瘤细胞毒作用的主要靶点是DNA, 在肿瘤细胞内水解为双氯双氨钳，水解产物再与DNA形成链内加合物(Pt?DNA) 及链间交联而损伤DNA,导致DNA结构破坏，双螺旋结构动摇，阻止DNA复制 和转录，最终导致细胞死亡［7］。其中1, 2链间交联占90%以上，少数为1, 3 链间交联，长链交联以及蛋白?DNA交联［8］。参考国内外文献得知核昔酸损伤修 复系统(nucleotides excision repair, NER)是细胞修复顺钳介导DNA损伤的重要机 制⑼。 BRCA1 人乳腺癌易感基因 1 (breas