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Axin与细胞信号转导的研究进展 【关键词】Axin基因 【关键词】Axin基因；WNT信号转导通路；JNK信号转导通路； 肿瘤抑制物 0引言 Axin (axis inhibitor)基因是1997年对天然小鼠突变系基因 克隆分析中发现的编码AXIN蛋白质的基因，原名FUSED,为了避免 与不相干果蝇FUSED基因混淆，并推测FUSED基因在动物胚胎体轴分 化中起重要作用，将其重新命名为AXIN,即轴抑制[1,2] . Axin可 存在于许多生物体内，目前发现Axin家族有两个成员，Axin(Axinl) 及其同源物Axil (Axin like),又称conductin或Axin2 [2]?基因 分别定位于染色体16ql33, 17q24处.AxirT口J位于胞膜、胞质及胞核 中，包括一个G蛋白信号域的调控区段，C端与Dishevelled蛋白N 端保守序列高度同源.Axin具有多个固定结构域，至少可以和18种 蛋白质相互作用，作为支架蛋白发挥多种生物学功能.Axin的几个 功能结构域的磷酸化位点高度保守. lAxin与WNT和JNK信号转导通路 Axin在WNT和JNK两条信号转导通路中起双重作用?WNT和JNK 信号转导通路是由一系列癌基因及抑癌基因编码的蛋白质组成，各种 蛋白彼此联系，相互制约，从而构成复杂的信号传递网络.这些信号 转导在组织细胞的生长、分化、成熟、个体发育过程中起重要的调节 作用，它们的信号转导异常与肿瘤的发生和胚胎的异常发育有密切关 系.Axin有一系列蛋白结合位点，可与WNT及JNK信号转导通路的 各重要分子相互作用形成复合物，在复合物中Axin起构架蛋口的作 用，与其他因子一起共同调节这两种信号转导系统. 1. lAxin与WNT信号转导通路 1. 1. 1WNT/0链蛋口转导通路WNT通路是因其启动WNT蛋口而命 名.研究表明，B链蛋白在WNT\Wingless信号通路中扮演了重要 角色.在正常组织细胞中，B链蛋白与E钙黏蛋白形成复合物，从 而保持胞质内B链蛋白浓度处于相对较低的状态?哺乳动物WNT信 号通路在WNT信号或其他细胞外信号刺激下，WNT与细胞表面相应受 体Frizzled家族结合，通过Dishevelled蛋口拮抗0链蛋口降解复 合物(APCAXIN)的形成，进而阻断B链蛋白磷酸化、泛素化.B链 蛋白分子在细胞质内聚集，并与转录因子TCF4/LEF结合形成转录复 合物转运入核，启动下游靶基因的转录和表达，调节细胞生长.在无 WNT时，胞质内高水平的B链蛋口可以反馈刺激负性调节分子如结 肠腺瘤息肉蛋白（APC）抑癌基因、糖原合成激酶（GSK3B ）和Axin 等的表达，形成多元复合物，促使B链蛋白在GSK3B激酶作用下发 半磷酸化，磷酸化的B链蛋口结合于BTRCP蛋口，再与泛素共价结 合，最终被TRCP/SLIMB蛋白水解酶降解，使B链蛋白在胞内的浓度 始终维持在较低水平，从而保证细胞行使正常的生理生化功能[3-6]. l?1.2Axin对B链蛋白的负性调节作用近来研究表明，在未受 刺激的细胞中，细胞内的B链蛋白信号发送行为通过丝氨酸/苏氨酸, 被控制在很低的水平并伴随着普遍存在和快速降解WNT的刺激抑制 了在胞质和胞核中累积的B链蛋白的磷酸化，在此过程中，Axin是 一种必不可少的负性调节因子.Axin的作用就是吸收这条途径的大 部分的组分，通过将酶（GSK3和酪蛋白激酶I ￡ ）和底物（B链蛋 口）结合，Axin促进了 B链蛋口磷酸化的专一性和高效性，Axin同 时也与肿瘤抑制蛋白APC相捆绑[3]?APC是B链蛋白降解循环中 重要的组成蛋白，Axin调节B链蛋白与APC的结合.在绝大多数结 肠癌组织中发现了缺乏SAMP重复序列的APC突变，突变的APC不能 与Axin结合，导致了 WNT通路的异常活化[7]?APCAXIN复合体可 调节丝氨酸/苏氨酸激酶GSK3B的活性，并且GSK3B催化B链蛋口 的作用还必须在AXIN结合位点的参与下进行[8]?不仅如此，APC 还可以协助Axin引进0链蛋白，并形成以Axin为基础的复合物[3]? 1. 2Ax in与JNK信号转导通路 1. 2. 1JNK 信号转导通路 JNK (CJunnh2Terminal Kinases)家族 是一类丝氨酸/ 是一类丝氨酸/苏氨酸激酶, 也被称为应激活化蛋口激酶 (StressActie Map Kinases , SAPK ),属于第三类 MAPK (MitogenActivated ProTein Kinases)家族.JNK 蛋白可由 3 个基 因编码:JNK1, JNK2, JNK3.其基因通过选择性剪切而产生10种JNK形 式.通过选择性剪切，JNK改变了停泊位点与底物结合能力，决