P21蛋白与三阴性乳腺癌研究进展.docxVIP

P21蛋白与三阴性乳腺癌研究进展 姜进燕1姜丹丹2李福年3 (1青岛大学医学院在职研究生青岛市骨伤医院266021) (2青岛大学医学院附属医院乳腺外科266021;3青岛大学医学院附属医院乳腺 外科 266021) 乳腺癌是女性常见的也是发病率最高的恶性肿瘤，其发病率逐年上升, 并且呈现年轻化的趋势，严重威胁妇女健康。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)的定义是雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)与人类表皮生长因子 受体2 (Her-2)均为阴性的一类乳腺癌。它是乳腺癌的一种亚型，约占所有类型 乳腺癌的10%?17.27%。具有高侵袭性，与BRCA1相关性乳腺癌在牛物学上有 许多相似性。目前还没有达成共识的治疗方案，预后较差⑴。木文就关于TNBC 的研究进展进行综述。 TNBC的临床特点 TNBC常见于较为年轻的(50岁)，初潮及足月妊娠年龄早、哺乳期短、 高体重指数及腰臀比，尤其是绝经前妇女多见，在非洲、非裔美国人、西班牙以 及BRCA1基因突变携带者的女性［2］。此外在哺乳期使用抑制泌乳的人群中有较 高的发病率。其发病年龄常早于非TNBC患者;TNBC患者临床分期以II期多见 (48.6%),而非TNBC以I期多见(45.7%),差异有统计学意义。由于其木身的生 物学特性，表现为一种侵袭性病程。术后早期复发风险高，术后1?3年是复发 的高峰，同时其转移模式与非TNBC不同，脑转移率高，内脏转移率高，但很少 发牛骨转移，脑转移发牛率也较高，研究方向即使直径小的肿瘤也有较高淋巴结 阳性率，确诊后的5年内死亡率高，进展快、出现转移至死亡的时间短，虽然对 化疗药物敏感性高，但预后仍较差等特征。 蛋白与乳腺癌 P21蛋白在正常细胞是以与细胞周期素、细胞周期素依赖激酶、增殖细 胞核抗原形成四聚体复合物的形式存在，抑制RB蛋白磷酸化，使细胞周期停滞 在G1期。Ras癌基因活化可通过第12、13、59、61位密码子的点突变，也可通 过基因扩增方式，ras癌基因被激活，引起p21蛋白的异常表达，p21蛋白在进 化上具有高度保守性，有类似G —蛋白的作用，突变后的p21蛋白的GTP酶活性 降低，不能迅速将GTP水解成GDP,使细胞产生持续的增殖，最终导致细胞的 癌变。体内外研究均证实p21蛋白的表达能抑制肿瘤细胞的生长。同吋p21作为 ras基因的表达产物，在ras基因发生突变ras p21结构发生异常和过表达，从而 刺激细胞的异常生长和分化［3］。不同的肿瘤，ras基因突变率不同。P21在肺癌 中的阳性表达率为72.94%,提示在肺癌中ras p21亦发生突变。P21的阳性表达 在肺癌1+ II期及III期中分别为58.54%和86.36%.提示p21作为ras基因的表达产 物在晚期肺癌中的突变及过表达要高于早期，其作用为诱导细胞的增殖，促进肺 癌的发生与发展。 徐国华研究证实p21-ras在乳腺导管上皮一般性增生、乳腺导管上皮不 典型增生、浸润性导管癌的表达呈递增趋势。文献报道在乳癌中，高分化组的 P21蛋白表达水平明显高于中、低分化组(P0.01)o p21-ras在一般性增生与不 典型增生表达无明显差异(Pgt;0.05),在不典型增生与浸润性导管癌差异具有统 计学意义(Plt;0?05)°p21?ras在不典型增生与一般性增生相比，有较高的表达率。 结果提示在乳腺导管上皮不典型增生阶段，某些细胞已经有ras癌基因产物的过 度表达，说明ras癌基因突变和p2l蛋白的过度表达可发生在乳腺癌变的早期阶 段，与乳腺癌的发生发展密切相关。 姜丹丹的实验发现，p21wafl基因转染乳腺癌细胞后p21wafl蛋白表达 量增多，细胞增殖受抑制，细胞周期阻滞于G1期，S期细胞数量降低，含异常 中心体的细胞数量明显减少，证实导入外源性p21wafl基因能抑制乳腺癌细胞的 过度增殖、逆转中心体的异常复制。姜丹丹的实验还发现，p21wafl基因对细胞 周期演进和中心体复制的抑制作用较p27kipl基因显著。推测与p21waflp27kipl 的结构、调控机制、激活方式、作用途径和吋相存在差异有关。二者均为CKIs, 但p21wafl是G1早期抑制因子，对细胞增殖的调控发生在转录水平，p21wafl 蛋白能阻止cyclinD-CDK4复合物装配并抑制其活性，使细胞周期停滞在G1早期。 此外，在S期p21wafl蛋白能与DNA聚合酶的辅助因子增生细胞核抗原结合， 抑制其促进DNA合成、细胞增殖之功能。而p27kipl基因对细胞增殖调控发生在 转录后水平，其表达产物与cyclins-CDKs复合物结合方式为化学计量式，仅当细 胞内p27kipl蛋白表达量超过cyclinD-CDK4结合量时,才能有效的与cy