JAK-STAT信号通路课件.ppt

JAK-STAT信号通路 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。  JAK-STAT信号通路中的组分 JAK-STAT信号转导途径 JAK-STAT信号通路与疾病 JAK-STAT信号通路和药物靶点 酪氨酸激酶相关受体 酪氨酸激酶JKA 转录因子STAT 1.1酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2 （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。 Ⅰ型 胞外部分含有4个保守的半胱氨酸和一个位于C端的WSXWS单元。 Ⅱ型 胞外部分N端、C端各有数对半胱氨酸。 细胞因子受体的结构和功能研究结果表明受体之间无明显的同源性，只在胞浆近膜区有一段同源区，该区域是其与JAK激酶结合的功能区段。这段同源区通常包括两个在各种细胞因子受体中都高度保守的结构，其中一个是富含脯氨酸的“box1”,另一个是在受体靠近细胞膜处的“box2”,它们是决定细胞因子受体与JAK激酶之间相互偶联的最重要结构。 1.2 酪氨酸激酶JAK(Janus kinase） JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶，只有催化结构域而没有SH2。JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。 JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2,它们在结构上有7个同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域 。 1.3转录因子STAT (signal transducer and activator of transcription) 哺乳动物的Stat1 6分子分别含734 851个氨基酸不等，他们在结构上都有共同的特征，即所有的STAT蛋白分子都是由7个不同的功能结构域所组成： 注意： 一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12却特异性激活STAT4. 3、JAK-STAT信号通路与疾病 激酶JAK对整个信号通路激活起着关键作用。曾有一份针对白血病患者的统计结果显示，222例急性骨髓系白血病患者中有4例出现JAK V617F突变，116例慢性骨髓系白血病患者中有9例出现JAK V617F突变。此外，JAK蛋白的其它突变形式也与很多白血病类型紧密相关。 类风湿性关节炎是临床常见的自身免疫性疾病，其病理过程的发生、发展都与细胞因子的信号转到密切相关，而JAK-STAT信号通路是介导细胞因子信号转导的重要途径，其负反馈调节的重要家族：SOCS、PLAS、PTP与类风湿性关节炎高度相关。 糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病常见并发症,糖尿病肾病的发病机制非常复杂,是多种因素综合作用的结果,而这些因素又能够引起肾脏细胞内信号转导通路发生变化。Janus kinas(eJAK)/ signal transducer and activators of transcription(STAT)介导信号途径是一条重要的信号通道。1997年以来,相继被发现的细胞因子信号负调控因子(suppressors of cytokine sigmaling, SOCS)家族,通过参与负调控多种细胞因子介导的信号通路,最终影响细胞的生长、增殖、凋亡等基本生物学行为。 4.JAK-STAT信号通路与药物靶点 近年来，人们开始尝试使用一些特异性分子药物来治疗癌症。相对于化疗而言，这种新方法能够很好地区分正常细胞和肿瘤细胞，因而能更特异地杀死肿瘤细胞，而不损伤正常细胞。 c-src基因是第一个被发现的原癌基因，它的产物是一个60 kDa的磷酸化蛋白。随后不久，另外2个实验室也证明了Src蛋白是一种激酶。在目前已知的50多种癌基因中，大部分都是蛋白激酶。在细胞的正常生长和增殖中，癌基因被一些信号通路抑制。但当癌基因发生突变或者被异常激活后，细胞的异常增殖将会导致肿瘤发生。针对细胞信号通路中的关键蛋白作为药物靶点，我们可以设计出相应的药物用于癌症治疗。 ?酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinases, RTKs）是最早一批