线粒体基因突变型糖尿病研究进展.doc

PAGE PAGE 1 线粒体基因突变型糖尿病研究进展 丁肖华史成军王方金邱耕陈华云徐伟杰何蕴韶 [摘要]线粒体基因突变通过影响β细胞内能量转化使胰岛素分泌不足而导致糖尿病发生。1997年美国糖尿病学会（ADA）把线粒体糖尿病列为特殊类型糖尿病，属于β细胞遗传缺陷疾病。线粒体糖尿病本身也是一大类异质性疾病，其突变位点、发病机制、主要的临床特点及其诊断和治疗均有独特性。 [关键词]线粒体；基因突变；糖尿病 随着近年来分子遗传学研究的深入，若干与糖尿病发生相关的基因突变相继被发现。1992年，VandeOuweland等[1]首次报道一个伴神经性耳聋的符合母系遗传方式的糖尿病家系，该家系患者的线粒体DNA（mtDNA）中存在tRNAleu(UUR)nt3243A→G点突变，后陆续在多个人种得到证实【2，3】。接着大量实验研究证明[4]，mtDNA突变是导致家族性糖尿病的重要病因之一，并成为糖尿病领域研究热点。1线粒体基因组与基因突变的遗传特点线粒体DNA是独立于细胞核染色体外的基因组，具有自我复制、转录和编码功能。人类mtDNA为16569bp组成的一个环形闭合的双链环状分子，由1条富含嘌呤的重链（H链）和1条与之互补的富含嘧啶的轻链(L链)组成,两条链均具有编码功能。编码两种rRNA(16s和22s)，22种tRNA及13个多肽。人类的mtDNA分子几乎完全由编码区组成，由于缺少组蛋白和有效的修复机制及结构的高度紧缩，使得线粒体DNA很容易受自由基损害，其突变频率是核DNA的10~20倍；mtDNA的复制频率高于核DNA，对突变的固定比核DNA快10~17倍。因此就相应的基因而言，体细胞mtDNA发生突变的频率要比核DNA高得多。机体内体细胞mtDNA的新生突变会随年龄的增长逐渐积累。与核DNA相比，mtDNA具有以下遗传特点：①遗传方式为母系遗传。由于在受精过程中，精子仅以其头部与卵子融合，但是精子的线粒体集中于尾部，所以受精卵中的线粒体几乎仅由卵细胞提供，由精子提供的mtDNA不足0.1％。②每个细胞内可有成百上千个线粒体，而每个线粒体有多达10个拷贝的mtDNA。当mtDNA发生突变时，细胞内同时存在野生型和突变型的mtDNA，即为异质型。异质型细胞在有丝分裂和减数分裂过程中，正常和突变的mtDNA随机分配到子代细胞中，这样经多次分裂后可产生野生型、突变同质型和突变比例不同的异质型细胞，这种复制分离现象称为随机分离（stochsdticsegregation）[5]。③多态现象。这一多态现象在日本人中曾有报道{6}，它与人类进化和人种变迁的关系有待进一步的研究。2与糖尿病相关的突变位点随着对线粒体疾病的深入研究，已发现与糖尿病相关的20余种线粒体基因突变位点。常见的突变方式为mtRNA的点突变，且都为错义突变，有母系遗传特点，且常伴有神经性耳聋，也称母系遗传性线粒体糖尿病伴耳聋（maternallyinheriteddiabetesmellitusanddeafness，MDMD）。其中最常见的突变位点是线粒体tRNA3243位点核苷酸A→G突变[7]。不同的研究均表明tRNAleu(UUR)nt3243A→G点突变是线粒体糖尿病中常见的类型[8-11]。详见表1。表1线粒体糖尿病有关的基因突变碱基序号置换碱基受累基因3243A→GtRNAleu3250T→CtRNAleu3251A→GtRNAleu3252A→GtRNAleu3254C→TtRNAleu3256C→TtRNAleu3260A→GtRNAleu3264A→GtRNAleu3316G→AND13394T→CND13426A→GND112026A→GND416189T→CtRNAleu2.1线粒体tRNA的3243基因突变与糖尿病线粒体tRNA的3243基因A→G突变所致糖尿病是单基因病变，已被列为糖尿病的特殊类型[12]。3243A→G是一种生物合成性突变，具有明确的致病作用[2]。线粒体tRNA的A3243G基因的突变降低了mtDNA编码蛋白的稳定性和相应氨基酸与其tRNA的结合力，从而影响了线粒体蛋白质的合成[13]。该基因与12SrRNA及16SrRNA基因相邻，除转录形成Trnaleu（UUR）外，在3243位点前后13bp处，为线粒体转录终止因子(transcriptionterminationfactor)结合点。正常情况下，大部分转录终止于结合点，主要形成12S和16SrRNA，小部分形成各线粒体氧化磷酸化作用相关的mRNA及tRNA。3243A→G突变导致与转录终止因子结合障碍，相邻rRNA生成减少，影响诸线粒体氧化磷酸化相关基因翻译，导致ATP生成不足。研究发现，伴A3243G突变的糖尿病患者呈不同程度的杂胞质性，程度自32％