基于胃内流场模拟的治疗幽门螺旋杆菌感染胃滞留微球的研制及药效分析-生物医学工程专业论文.docxVIP

中文 中文摘要 重庆大 重庆大学博士学位论文 I I PAGE PAGE VI 摘 要 胃滞留制剂因可提高胃部疾病治疗效果已经引起了国内外学者越来越多的关 注，但当前胃滞留制剂的研究并未结合胃内流场的运动规律，而只关注制剂的特 定参数，如密度、膨胀时间等。研究胃内流场以及各参数对制剂胃滞留效果影响 是设计新型胃滞留制剂的基础。但由于胃生理结构的特殊性和复杂性，针对胃内 流场的相关研究很少。因此通过数学方法仿真胃内流场中流体运动，进而模拟分 析制剂性质和胃生理参数对其在胃内滞留效果的影响就显得尤为重要。同时，利 用胃滞留制剂清除幽门螺旋杆菌（Helicobacter Pylori, H. pylori）是一个重要的应 用方向。经过 30 多年的临床研究，H. pylori 感染的治疗方案不断被改进，但其临 床治愈率一直不尽人意。胃滞留制剂由于可使药物长时间滞留在胃内并保持较高 的药物浓度，是治疗 H. pylori 感染的理想选择。但临床中普遍采用三联法进行 H. pylori 感染治疗，而当前应用胃滞留制剂治疗 H. pylori 感染的相关研究中常使用单 一抗生素进行实验，这使得即使设计的胃滞留制剂具有理想的胃滞留效果也会因 治疗方案与临床不一致而无法转化应用。因此，基于胃流场运动规律设计的胃滞 留制剂可提高其研发成功率，而利用载三种药物的胃滞留制剂进行 H. pylori 感染 的联合治疗有望提高其临床治愈率。 本文基于质量和动量守恒定律，根据胃蠕动真实的瞬时状态固定了计算区域 的边界，利用 FLUENT 软件进行求解。通过模拟胃排空以及密度型胃滞留微球在 胃排空过程中的运动，考察了微球密度、粘度和胃液粘度对其胃滞留效果的影响， 为设计和开发密度型胃滞留制剂提供理论参考。此外，结合临床处方，首先采用 电喷技术制备了载单一药物的低密度多孔微球和肠溶纳米粒，进而使用乳液电喷 技术制备了载三种药物的低密度多孔微球和高密度磁性微球，研究了胃滞留微球 的理化性质、胃滞留能力、体内外清除 H. pylori 效果，并且分析了胃滞留实验结 果与微球滞留时间模拟预测结果的一致性。 本文的主要内容和结果： 首先，基于质量和动量守恒定律，提取了一个同时具有 3 个胃窦收缩波的胃 蠕动瞬时状态，固定了计算区域的边界，利用 FLUENT 软件进行求解，建立了二 维的胃内流体运动模型。通过对重力作用下前 1100 Sec.胃排空过程模拟，发现胃 液积分面积在计算时间内减少了 42.19 %，与真实胃排空过程相近，表明建立的模 型可以准确模拟胃内流体的运动过程。此外，利用胃内流体运动模型模拟了常规 密度、低密度和高密度微球在胃排空过程中的运动。常规密度微球初始分散于胃 液上部；当涡流出现后，微球在胃液内分散，并且随着涡流不断向幽门方向运动， 上述过程即为胃内的研磨和混合过程；低密度微球则在胃液表面铺展开并漂浮在 其表面；高密度微球接触到胃液后会分散，在不断下沉的同时随着涡流运动，最 终在到达幽门之前沉降在胃的底部。模拟结果证实与胃液存在密度差的微球具有 胃滞留效果。 其次，利用所建立模型考察了不同密度、粘度以及胃液粘度对微球胃滞留效 果的影响。微球密度对其胃滞留效果影响显著，当微球密度低于 500 kg/m3 或高于 2750 kg/m3 时，微球在 1100 Sec.内的剩余积分面积可达到 90 %以上，而常规密度 微球在相同时间内其积分面积下降了 32.95 %。粘度较低的低密度微球和高密度微 球都具有较好的胃滞留效果；滞留在胃内的低密度微球数量随着胃液粘度的增加 而增加，而高密度微球的胃滞留能力随着胃液粘度的增加而略微下降。上述结果 为设计密度型胃滞留制剂提供一定的理论参考，并为服用密度型胃滞留制剂提供 饮食指导。 再次，使用电喷法制备了载单一药物的低密度多孔微球和肠溶纳米粒，对其 理化性质进行了考察，研究结果为制备载三种药物的胃滞留微球做准备。制备的 多孔微球和肠溶纳米粒都具有较高的载药量，低密度多孔微球可以胃内滞留 8 h 以 上并保持药物的持续释放，体内实验证明低密度微球与原料药相比表现出了更佳 的清除 H. pylori 效果。 最后，根据临床治疗 H. pylori 感染经验处方，通过乳液电喷技术获得了载三 种药物的低密度多孔微球。并提出了设计载多药缓释给药系统中―多种药物的释放 量比例应与临床中服用各药的剂量比相等‖的原则。在实验中通过调节三种药物的 投药量比例，使药物的释放量比与经验处方中药物的剂量比相近，为载多药扩散 依赖型释药系统的发展提供了新的方向。体内实验表明载三种药物低密度微球与 原料药相比，在相同剂量时具有更佳的治疗效果。同时，通过引入磁性 Fe3O4 纳米 粒，成功制备了载三种药物的高密度磁性微球，解决了高密