课件：脆性综合征.ppt

遗传病理学—(CGG)n动态突变 正常等位基因： n=5-44 过渡区等位基因:也称”灰区” n=45-54 前突变等位基因: n=55-200 全突变等位基因： n200-230 遗传病理学—(CGG)n动态突变 遗传病理学—动态突变比较 FMR1 动态突变类型 (CGG)n重复数 CpG岛甲基化 稳定性 FMRP表达 致病性 正常 5-44 否 稳定 正常 灰区 45-54 否 不确定 正常 不致病 前突变 55-200 否 易扩展 转录增加 翻译减少 FXTAS FXPOI 全突变 200以上 是 易扩展 无表达 FXS FM Carrier mRNA毒性 遗传病理学—嵌合体 15-20%的脆性X综合征存在嵌合现象： 大小嵌合 体细胞中前突变与全突变嵌合 甲基化嵌合 基因超甲基化与非甲基化嵌合 实验室诊断——检测策略 参考 ACMG Guidline 不明原因的智力低下病人，生长发育迟缓的病人，孤独症样表现者 常规染色体核型分析 分子遗传检测：PCR 和 Southern基因组印迹 有脆性X综合征家族史的病人 200个重复：全突变 55~200个重复：前突变 45~54个重复：灰区 5~44个重复，正常 或者其它突变类型 临床拟诊震颤/共济失调，卵巢早衰的病人 实验室诊断——检测方法（1） 细胞遗传学检测技术： 常规G显带高分辨染色体核型分析 排出染色体异常 脆性X染色体检测技术 特异性、敏感性均低，不做首选方法 染色体 光镜和电镜图示 实验室诊断——检测方法（2） 分子遗传学检测技术（ACMG）： PCR(CGG)n直接扩增法 Southern 基因组印迹法 实验室诊断——检测方法（3） 可选择的检测方法: RT-PCR 长链PCR 甲基化特异性三重PCR 细胞免疫化学方法可以检测FMRP FISH、序列分析等 Plus 对于有典型临床表现的病人外周血检查阴性，可以考虑换其他组织（如皮肤）检查可能得到阳性结果 实验室诊断——本室检测方法 PCR (CGG)n直接扩增法 印迹杂交southern blot FMR1基因PCR产物结果分析 性别 gDNA产物 (PCR) cDNA产物 (RT-PCR) 分子遗传学诊断 男 无 无 全突变患者 男 无 有 嵌合体患者/高拷贝前突变携带者 男 有一条正常带 有 非脆性X综合征 女 无 有 患者/高拷贝前突变携带者 女 有一条正常带， 一条前突变带 有 前突变携带者 女 有一条正常带 有 非脆性X综合征/前突变携带者/患者 女 有二条正常带 有 非脆性X综合征 1泳道：正常男性，29个CGG重复 2泳道：正常女性，28和30个CGG重复 3泳道：女性灰区基因携带者，50和19个CGG重复 4泳道：女性前突变，84和22个CGG重复 5泳道：男性前突变，76个CGG重复 6泳道：男性全突变，没有正常带，需要Southern基因组印迹分析 1泳道：正常男性 2泳道：正常女性，一条甲基化带（位于失活X染色体上），一条非甲基化带（位于活性X染色体上） 3泳道：男性前突变，75个CGG重复（结合PCR分析所得） 4泳道：女性前突变，携带有92个CGG重复（结合PCR分析所得） 5泳道：男性全突变，携带有三种重复920、430和280个CGG重复 6泳道：女性全突变，携带有355个CGG重复 7泳道：男性前突变/全突变嵌合体，携带有510和84个CGG重复（结合PCR分析） 治疗处理（1） 脆性X综合征：没有特异性治疗 ａ、早期特殊教育训练，可以采用结构化的学习环境和行为管理措施，行为矫正技术，语言训练等对患儿的症状可以有明显的改善作用。 ｂ、行为异常可以适当用药物控制，但用药要个体化并且要严密的监测，并且疗效不显著 。 ｃ、对于有斜视、癫痫、二尖瓣脱垂等症状的患者给予相应的专科治疗。 d、叶酸，疗效不确切。 治疗处理（2） 脆性X震颤/共济失调综合征： 没有特异性的治疗，注意日常生活的支持护理 脆性X相关性原发性卵巢功能不全： 有特异性的治疗，结合激素水平评估和生育要求给予相应妇产科处理 遗传咨询与风险评估（1） 对于脆性X综合