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第四章 抗生素概述 第一节 β-内酰胺类抗生素 五种天然的青霉素 （二）半合成青霉素类 2、耐酶青霉素 3、广谱青霉素 二、头孢菌素类 2、化学稳定性 （二）半合成头孢菌素 作业： 结合实例分析各类半合成青霉素的化学结构与其抗菌作用的关系。 * * 药物化学多媒体教学课件 南京晓庄学院化学系 施梅 抗 生 素 定义：某些微生物在代谢过程中所产生的化学物质，并 以极小浓度对其他微生物具有抑制或杀灭作用。 微生物合成：发酵（菌种、培养基、发酵条件）、提纯 分类：（按化学结构） β-内酰胺类、四环素类、氨基糖甙类、大环内酯类 和氯霉素类。 应用：细菌感染，抗肿瘤，抗病毒，刺激动植物生长。 来源：微生物发酵、化学合成或半合成。 分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类等临床中应用最广泛的抗生素。 一、青霉素及半合成青霉素类 （一）青霉素 1、结构及其特点 基本结构：由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成 特点： 两个环的张力都比较大；β-内酰胺环中羰基和 氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂。 6-氨基青霉烷酸（6-APA） 五种天然青霉素中，青霉素G含量最高，疗效最好，临床上常用其钠或钾盐。 青霉素（青霉素G、苄青霉素） 化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐 2、抗菌作用机制 抑制细菌细胞壁的合成。 β-内酰胺类抗生素与粘肽转肽酶以共价键结合，产生不可逆的抑制作用，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。 粘肽转肽酶 3、化学稳定性 在稀酸溶液中，侧链羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，经重排生成青霉二酸。 在强酸、碱性或青霉素酶等作用下，β-内酰胺环开环。 总结： 当进攻试剂来自细菌，则产生药效； 当进攻试剂来自其他情况，则导致青霉素失效。 4、青霉素的应用 青霉素临床上主要用于革兰氏阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。 青霉素应用中的不足： （1）对酸不稳定，不能口服； （2）抗菌谱比较窄，主要应用于革兰氏阳性菌； （3）在使用中，细菌逐渐产生耐药性； （4）易引起过敏反应。 1、耐酸青霉素 特点：侧链具有吸电子基团，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，对酸稳定。 特点： （1）侧链上有大体积的取代基，阻碍了 化合物与青霉素酶活性中心的结合，保持了药物的活性。 （2）既耐酸又耐酶，可以口服，主要用于耐药菌引起的感染。 青霉素N 特点：酰胺的侧链上含有极性基团如：氨基、羧基、磺酸基等，广谱抗菌。 4、半合成青霉素的制备 第一步：将青霉素G 酶解，生成6-APA。 第二步：将6-APA与相应的侧链酸缩合，其缩合方法通常有酰氯法，酸酐法，DCC法三种。 第三步：与有机酸盐（如醋酸钠）反应成盐。 第二步：将6-APA与相应的侧链酸缩合，其缩合方法通常有酰氯法，酸酐法，DCC法三种。 （一）天然头孢菌素C 1、结构及其特点 头孢菌素C 7-氨基头孢霉烷酸 （7-ACA） 母核由四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。环张力较小；分子结构中的碳碳双键可与环上氮原子的未共用电子对共轭。 7-氨基头孢霉烷酸 （7-ACA） C-3位乙酰氧基和C-2与C-3间双键及β-内酰胺环形成共轭体系，易接受亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻，导致β-内酰胺环开环、失活。 C-3位乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而代谢失活。 酶 在对头孢菌素进行半合成修饰时，多在C-3位取代基和C-7位侧链取代基进行改造。如： 头孢氨苄 头孢羟氨苄 头孢噻吩 头孢噻肟钠