海洋天然产物的药理学活性及西洛他唑的作用与机制研究-有机化学专业论文.docxVIP

罗景慧：中山大学博士学位论文论文第2章中，从海洋真菌Halorosellinia 罗景慧：中山大学博士学位论文 论文第2章中，从海洋真菌Halorosellinia oceanicum 323代谢产物中分离获 得323一A和323-B，并对其体外抗氧化活性进行探讨。结果表明，受试化合物可 以清除体外反应体系中由NADH．PMS．NBT系统产生的超氧自由基(O■1以 及EDTANa2一Fe”-H202系统产生的羟自由基(·OH)，抑制H202诱导的大鼠红 细胞氧化性溶血，降低Cys—Fe2+自由基发生系统激发iF常组织匀浆丽二醛 (MDA)的产生，抑制Fe2+．Vit C诱导的大鼠肝脏线粒体肿胀等。这种清除自由 基、抗脂质过氧化及减轻组织细胞氧化损伤等的作用，表明323．A和323一B有望 开发成为新型抗氧化剂。 另一方面，在论文第3章离体豚鼠回肠(GPI)收缩实验中，发现323．A和 323一B可剂量依赖性地抑制组胺(Hist)、乙酰腥碱(ACh)以及氯化钾(KCI) 所引起的GPI收缩，pD2’依次为5．13、4．97、5．36和5．51、5．56、5．62，并且， 通过机制分析发现，323一A和323．B可以显著降低在外界无钙离子存在时由细 胞内钙储库释放钙所产生的收缩反应，而对由细胞外钙离子内流所引起的收缩无 明显影响。由此提示，323一A和323．B均具有明显的平滑肌舒张作用，其机制 可能与细胞内受体有关。 本文第4章中，从中国南海海岸红树真菌Xylaria sp．代谢产物中分离获得了 一系列结构独特的新化合物Xyloketals，对其中XyloketNA～D在体外对乙酰胆 碱酯酶(AChE)的活性及其酶动力学特征的影响进行探讨，并就这些化合物 对AChE和另一种存在于哺乳动物大脑的主要的胆碱酯酶一一丁酰胆碱酯酶 (BuChE)的选择性作用进行比较。结果表明，XytoketaI A～D对AChE活性 均有不同程度的抑制作用，并呈一定剂量依赖关系，ICso值分别为29．9、137．4、 109．3和425．6 lmol-L～。通过分析酶抑制动力学曲线特征发现，Xyloketals对 AChE的抑制表现为可逆非竞争性抑制。此外，对于BuChE，阳性药维那克林及 Xyloketals均表现出一定降低作用，但相对而言Xyloketals，尤其是Xyloketal A 对AChE的选择性较强。该结果提示，Xyloketals在体外可以非竞争性抑制AChE 活性，表明该类化合物，特别是xyloketalA可能在抗老年性痴呆(AD)等方面 具有潜在的研究和开发价值。 论文第5章中，采用全细胞膜片钳技术，以L一型钙离子通道电流(I c。．L)为 指标，观察了海洋真菌代谢产物Xyloketal A、B、F，以及71一l、1893p2-23和 1893-p．33对新生大鼠海马神经细胞L．型钙离子通道的影响。结果表明，受试化 台物对Ic。一。有不同程度的抑制效应，且呈一定量效关系，说明它们具有神经细胞 膜L．型钙离子通道阻断作用，其中，Xyloketal F在0．02 mg也“(约O．03 urnol·LJ) 浓度下[Ca-L阻滞率即达到50％。由于L．型钙通道作为一种广泛表达的电压依赖 II 摘要性离子通道，主要控制Ca2+的内向流动，而ca2+这一重要的第二信使在细胞内 摘要 性离子通道，主要控制Ca2+的内向流动，而ca2+这一重要的第二信使在细胞内 参与调节从基冈表达到细胞兴奋等的多种生理、生化过程，因此，这种对于神经 细胞L型钙通道开放动力学的影响，表明受试化合物能够抑制Ca2+内流，降低 细胞内Ca”水平，改善细胞内钙超载状态。由此提示，受试样品，尤其是Xyloketal F，在神经损伤的修复以及治疗AD等疑难杂症方面具有研究前景和开发价值， 并已申请国际专利PCT。 论文第6章中，以HepG2(肝癌)、95一D(高转移肺癌)、MGC823(低分 化胃癌)以及Hela(宫颈癌)细胞为材料，利用MTT法对28种天然化合物进 行了抗肿瘤细胞毒活性的初步筛选，发现其中MixJ．3和CH．1对HepG2细胞的 抑制作用较强：CH．2、MixJ．3和Tree抑制95一D细胞生长增殖作用明显；FO一1 和FO．3对MGC823细胞作用较显著；而FO—l则同时可以较为有效地抑制Hela 细胞的生长增殖，上述抑制作用的Ic50值均在10。4～10一ixg·rnrl之间。此外，在 对受试样品的抗肿瘤细胞毒活性进行初筛的同时，还考察了各化合物对Hela细 胞超氧化物岐化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)活性的影响，结果表明，具 有抑制Hela细胞生长增殖作用的受试化合物基本表现为升高抗氧化酶活性的趋 势，其中，CH．4和FO一1对SOD