中国仿制药高端制剂国际化的研发策略.pptVIP

复方创新制剂 v 治疗高血压的血管紧张素II拮抗剂/利尿药复方制剂： 氯沙坦（LOSARTAN）/氢氯噻嗪（HCTZ）， VALSARTAN / HCTZ 砍地沙坦（CANDESARTAN）/ HCTZ v 治疗血脏病复方制剂：洛法他汀/烟酸 v 其他复方制剂： 复方伪麻黄碱缓释片(含扑热息痛), 复方硝苯地平缓释胶囊(含美多洛尔), 复方维拉帕米(含特拉多普利)、 复方茶碱(含沙丁胺醇)等缓释品种 开发新治疗用途的制剂 厄贝沙坦： 治疗原发性高血压 （原批准） 治疗高血压II型糖尿病患者的肾脏疾病 （新用途） 安非他酮（WELLBUTRIN）： 治疗抗抑郁症 （原批准） 用于戒烟和治疗女性性欲减退疾病 （新用途） v 开发其他具创新点的制剂 新盐，新酯或前药 v 新处方，新工艺 v 特定的处方成份（如稳定剂，吸 收促进剂等） v 特别的包衣材料和组合 v 特定的释药速度 结束语 u开发高端制剂产品增强国际市场竞争 能力 u制剂创新需要拥有自己的核心技术 u积极瞄准欧美主流市场的重大机遇， 采用多种灵活的合作方式 u充分利用国内的资源和成本优势 谢谢！ * n IDPCT技术平台的应用 咀嚼不便，长期用药的病人 n 儿童每日一次的缓释片剂 n 老年痴呆患者的用药 n 替代缓控释型混悬剂 n 开发具有知识产权的新制剂 n n n 盐酸多西环素调释微丸制剂 1988年澳大利亚Flauding药厂开发了盐酸多西环素 迟释胶囊（Doryx)，该制剂不同于肠溶制剂，其特 点在于药物到达胃之前不释放，在胃酸环境中才溶 解，因此无上消化道刺激症状． 由于工艺处方较难，至今其他研究者鲜有研制 该产品年销售总额高达１亿美元 释放度（%） 盐酸调释微丸片研究 试制品与参比制剂在胃液中释放度，0.06N HCL溶液， 50rpm，转篮 120 100 80 60 40 20 0 参比制剂 02 01 03 0 20 40 60 时间（分） 80 100 120 微丸片制剂生物等效性试验 AUC0-t AUC0-inf Cmax Ratio 94.56% 94.76% 92.17% 90%Geometric C.Ｉ 86.47% 86.16% to to 103.41% 104.22% 87.76% to 97.93% Intra--Subject CV 9.22% 9.82% 5.63% 高端制剂产品研发 （三）研发有一定技术 壁垒和专利保护的制剂 ，拥有自主知识产权， 实现高端制剂产品国际 化 质子泵抑制剂的挑战 超过100个专利 化学稳定性 对潮湿敏感 对高温敏感 双重肠溶衣片设计 包衣薄膜 片芯 压制后的肠溶包衣材料 人体生物等效性研究结果(n=39) Title % Ratio 90% CI Log Least Squares Mean Test Reference AUCT Cmax Tmax 93.6 98.8 ----- 83.1 - 105 87.5 - 114 ------- 667 439 3.64 699 446 3.71 高端制剂产品研发 （四）利用创新制 剂关键技术解决制 剂产业的质量问题 ，创制安全稳定的 制剂产品． 茶碱释放度 n 水性薄膜包衣的老化 100 Initial 1 hr at 40 °C 80 60 40 20 0 3 hrs at 40 °C 9 hrs at 40 °C 24 hrs at 40 °C 48 hrs at 40 °C 0 2 4 6 8 10 12 Time (hr) Wu McGinity, Pharm. Dev. Tech, 8(1):109-116,2003 § § § 凝聚和粘联 高温操作 高含量的增塑剂 潜在问题: 药物释放不稳定 传统的抗粘联方法 不可溶解的助流剂: Talc 传统的抗 粘联方法 单硬脂酸甘油脂 (GMS) HPMC 外层包衣 PercentIbuprofenInSolution n 10% Eudragit? RS 30 D包衣含有 40% 布洛芬的微丸在23 oC 下储存后溶出度 100 80 60 40 20 Initial 1 months 3 months 5 months 12 months 0 0 2 4 6 8 10 12 Time (hr) Wu ，AAPS