蜘蛛多肽毒素及其新药发现刘中华湖南师范大学生命科学学院多肽.DOCVIP

蜘蛛多肽毒素及其新药发现 刘中华 湖南师范大学生命科学学院多肽药物湖南省工程实验室 湖南省长沙市，410081 Email：liuzh@hunnu.edu.cn 摘要 目的：“以毒攻毒”是中药等传统医药治疗人类疑难杂症的一个重要策略。多肽毒素是有毒动物的主要药用活性成份。近年来，挖掘和利用动物多肽毒素资源已成为国际新药研发的新模式，竞争激烈。蜘蛛毒是动物多肽毒素研究的重要组成部分，是继芋螺、蝎、蛇等毒素之后的另一个研究热点。相对于其它有毒动物，蜘蛛物种资源最丰富，其多肽毒素呈现了极大的分子多样性，作为一个崭新的多肽毒素资源日益受到关注。阐明蜘蛛多肽毒素与离子通道选择性作用的分子机制并在此基础上开展新药研发是本研究的关键科学问题和目的所在。 方法：利用转录组学、多肽组学、膜片钳电生理分析、动物药效学分析等技术路线开展研究。 结果：以蜘蛛多肽毒素为对象，在结构与功能、毒理学研究以及新药研发方面，取得了一系列创新性成果，主要包括：（1）发现多个具有重要药用前景的多肽毒素，如高专一性的N-型钙通道阻断剂HWTX-X、钠通道Nav1.7亚型抑制剂HNTX-III和HNTX-IV、选择性抗肿瘤活性肽lycosin-I等,并深入开展了结构与功能关系研究；（2）在深入开展了HNTX-III抑制Nav1.7的新作用模式和分子机制研究的基础上，结合其他蜘蛛多肽毒素与钠通道的相互作用研究，较系统地总结了蜘蛛多肽毒素与钠通道选择性相互作用的分子机制和规律，为靶向钠通道亚型的新药研发提供了重要理论依据；（3）首次报道了蜘蛛多肽毒素的抗肿瘤活性，并阐明了其作用机制；（4）完成了虎纹镇痛肽的临床前研究，现正开展临床I期试验，同时正主持开展抗肿瘤多肽药物、新型急性胰腺炎药物、新型镇痛药物等多个多肽新药的临床前研究。 结论：通过前期研究证明了蜘蛛多肽毒素的生物学多样性以及作为新药研发资源的重要性，因此如何基于前期研究成果开展应用研发是未来本研究的重点。通过组建多肽药物湖南省工程实验室，针对于目前国际研究热点和难点，进一步深入阐明重要药用前景蜘蛛多肽毒素结构与功能关系以及选择性相互作用的分子机制等关键科学问题，并在此基础开展创新性多肽药物研发，促进研究成果转化以及提升多肽研发的创新力。 前言 “以毒攻毒”是中药以及其它传统医药治疗人类疑难杂症的一个重要策略，历经长期自然生存与进化的五毒动物（蝎、蛇、蜘蛛、蟾蜍、蜈蚣）和其它有毒动物在我国具有2000多年的药用史，为中华民族的健康和发展、为人类的医药事业做出了突出贡献。现代科学研究表明，有毒动物的主要药用活性成份为毒素多肽，这些毒素多肽具有典型的“六高”特点：高活力、高结构多样性、高专一性、高趋同进化、高药物命中率、高未开发比例。国际上发达国家借鉴我国有毒动物悠久的药用史，大力研发动物毒素多肽药物，并取得了显著的进展：一些动物毒素多肽作为药物已在临床广泛使用，如治疗II型糖尿病的多肽药物Exenatide（蜥蜴）镇痛Prailt多肽药物（芋螺）；另有30余种动物毒素多肽药物正处于临床试验阶段，还有一大批动物毒素多肽候选药物处于临床前研究。药用动物毒素多肽资源成功挖掘与利用已引起国际生物医药界的高度重视，最近国际上学者连续撰文提出“动物毒素是新药发现的新模式”、“动物毒素是新药发现的首选资源”等观点。因此，近年来发达国家和国家大制药公司以及相关研究机构，投入了大量人力、物力、财力，从自然界大量获取有药用前景的动物毒素资源并从中发现新药。 蜘蛛毒是动物多肽毒素研究的重要组成部分，是继芋螺、蝎、蛇等毒素之后的另一个研究热点。相对于其它有毒动物，蜘蛛物种资源最丰富，其多肽毒素呈现了极大的分子多样性，作为一个崭新的多肽毒素资源日益受到关注。目前至少有10个蜘蛛多肽毒素工具试剂被广泛的应用于神经生物学研究，以及一些具有广阔药用前景的蜘蛛多肽毒素正被研发成为多肽新药，部分已经处于临床研究。我国具有非常丰富的蜘蛛物种资源，已鉴定的蜘蛛种类约为4000种，且部分毒蜘蛛为我国所特有。申请人从事蜘蛛多肽毒素研究十余年，以其作为创新药物资源，进一步完善了多肽毒素药物发现、鉴定和成药性评价技术路线，组建了多肽药物湖南省工程实验室，在蜘蛛多肽毒素的结构与功能研究以及新药研发领域开展了如下研究并取得了创新性研究成果。 1. 多肽毒素组学研究 多肽组学技术可高通量筛选和鉴定动物多肽毒素，应用于高效筛选天然活性多肽药物先导分子。在过去几年，陆续完成了雷氏大疣蛛、新疆穴居狼蛛、西藏带斑狼蛛、褐腹蛟蛛、捕鱼蛛等的多肽毒素组学研究，不仅阐明了这些蜘蛛的多肽毒素分子多样性，鉴定了超过400条毒素新序列，更重要的是鉴定到了一批具有药用前景的多肽毒素药物先导分子。鉴于蜈蚣是我国广泛应用的中药材，且很多应用与其所含毒液有关，但至今人们对于蜈蚣毒液的成分与活性知之