吉西他滨联合铂类治疗非小细胞肺癌的个体化临床应用研究-药剂学专业论文.docxVIP

2、科研成果2 2、科研成果2 72 八、 致谢 74 4 浙江大学硕士学位论文浙江大学药学院 浙江大学硕士学位论文 浙江大学药学院 药理学 同等学历申请硕士学位 王临润 指导老师 申屠建中 要 肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，确诊的肺癌中约80％为 非小细胞肺癌(non—small—cell lung cancer，NSCLc)，除少数病人可经手术 切除外，多数病人因诊断时已处晚期(III、IV期)而预后差。苫西他滨 (Gemcitabine，Gem，商品名：健泽)是阿糖胞苷类似物，化学名2，2’一双氟 胞嘧啶核苷，属抗代谢类抗癌药。美国FDA于1998年批准用于治疗局部晚期或 转移的非小细胞肺癌(NSCLC)，是目前临床治疗NSCLC中的最有效的新药之一。 目前临床中常采用Gem与铂类、紫杉类、葸环类、嘧啶类等抗肿瘤药联合应用 以提高化疗效果，减轻不良反应。 临床上常通过测定患者血药浓度为临床寻找最佳的化疗方案，减轻化疗引 起的不良反应，并进一步实行临床个体化给药提供依据。同时，近年来日益兴 起的药物基因组学根据患者／肿瘤的特有遗传学特征而进行的“个体化’’治疗， 是突破目前NSCLC化疗疗效进入“瓶颈的希望所在。 故本研究采用Gem(1200mg／m2，第1、8天)2小时静脉恒速滴注联用卡铂(AUC 5，第l天)对进展性NSCLC患者化疗，并用高效液相色谱法(HPLc)测定患者 血浆样品中吉西他滨的血药浓度，进行吉西他滨血药浓度与毒性的相关性研究。 同时也研究作为吉西他滨作用靶点之一的核苷酸还原酶(ribonucleotide reductase M1)RRMl和同样对NSCLC发挥了重要作用的乳腺癌易感基因(breast 资助基金项目： 浙江省科技计訇J资助项目(2009C33165) 浙江省医药卫生科学研究基金计划(2008A060) 5 浙江大学硕士学位论文cancer 浙江大学硕士学位论文 cancer susceptibility gene 1)BRCAl在晚期非小细胞肺癌患者外周血中的 表达情况，探讨其表达与吉西他滨／铂类联合化疗的临床意义。 研究采用SYBR荧光实时定量PCR法检测非小细胞肺癌组织与外周血中基因 表达水平，通过优化SYBR荧光实时定量PCR法工作条件，建立质控标准，对该 检测方法准确度、精密度和重现性进行考察；构建管家基因p—actin质粒标准 品，以SYBR荧光实时定量PCR分析，制备标准曲线；对20例非小细胞肺癌组织 及外周血中RRMl(AFl07045)、BRcAl(U14680)和管家基因B-actin(AY582799) 的mRNA进行检测，评价RRMl和BRCAlmRNA在肿瘤组织、外周血和／或癌旁组织 中表达水平的差异及相互之间表达的相关性。同时随机选取37晚期NSCLC病例， 采用吉西他滨1200 mg／m2(dl，d8)联合卡铂(AUC5：d 1)组成的NSCLC标准一线 化疗方案，检测外周血中RRMl和BRCAlmRNA的表达，评价预后临床意义。 以SPSS 1 5．0统计软件分析数据。独立样本ONE-WAY／ⅢOVA检验法分析肿瘤 组织、正常组织、淋巴组织与外周血基因表达水平的差异。RRMl和BRCAl在外 周血中的表达比较采用线性相关性分析及X2检验，总体生存率的比较采用 Kaplan—Meier生存曲线和log-rank检验法分析，影响晚期NSCLC患者生存期的 相关因素分析采用COX多因素回归分析法。以尸O．05认为差异有统计学意义。 ’结果显示在吉西他滨2小时输注联合卡铂作为一线化疗方案治疗晚期 NSCLC的2l例I隘床试验研究中，有效率为47．6％，其中10人为部分反应(PR)， 7人为疾病稳定(SD)。疾病进展时间(TTP)为7．0月(95％可信区间4．0—10．O 月)，中位生存期(0S)为12．0月(95％可信区问11．2-12．8月)。在血药浓度 乙与血液毒性的相关性研究中，平均血药浓度为4．95±2．42 u g／ml。主要的 毒性为血液性毒性的3-4级的血小板减少症和白细胞百分率的下降。同时分析结 果得，吉西他滨乙与wBc下降百分率存在一定相关性(rL 0．4575，p0．05)， (0与PLT下降百分率存在一定相关性(r2-O．5671，p0．05)。 肿瘤组织中RRMl的表达明显高于正常组织和淋巴组织(尸0．05)，BRCAl 在肿瘤组织、正常组织和淋巴组织中的表达，无显著性差异(尸0．05)，外周 血中RRMl和BRCAI的表达，均明显低于组织中的表达量(尸0．05)。这提示 RRMl表达与肿瘤增殖活性密切相关，甚至有可能与化疗药物耐药性具有相关性， 而BRCAl表达与肿瘤活性似乎没有非常密切的相关性。这均有待进一步研