回乳抑增颗粒的研制-药剂学专业论文.docxVIP

PAGE PAGE VI 摘 要 目的 本研究是在前期处方优化的基础上，以优化方为回乳抑增颗粒的 制剂处方，制得回乳抑增颗粒。本文按现代化制药工艺，优选制剂工 艺来制得颗粒剂，改善原剂型的诸多缺点，并对新剂型进行了质量标 准的制定和稳定性的考察。同时通过比较颗粒剂与原汤剂的疗效差 异，确定新剂型的治疗效果，为后期药物推广和医院制剂再申请提供 依据。 方法 1.选取浸膏得率、迷迭香酸和哈巴俄苷的含量为指标进行综合分 94析评价，初步选择回流提取方式进行提取，对溶剂、温度进行了单因 素考察；针对乙醇浓度、提取时间、乙醇用量和提取次数进行 L (34) 正交试验，考察了影响提取的主要因素，筛选出最优的提取条件，并 制备高泌乳素血症模型，以验证提取条件选择的准确性。而后选取成 型性和吸湿性、溶化性为指标进行综合分析评价，对辅料选择进行单 因素考察，初步选择最优辅料；且针对粘合剂乙醇的浓度、辅料比、 辅料与浸膏比和烘干温度进行 L9(3 )正交试验，考察了影响制剂成型 的主要因素，选择出最优的条件，还对颗粒的休止角、堆密度、临界 相对湿度进行了研究。而后按优选的提取工艺和成型工艺的进行了中 试放大实验。 9 4 2.采用薄层色谱法对回乳抑增颗粒中夏枯草进行鉴别，使用夏枯 草对照药材和熊果酸对照品为参照，以环己烷-三氯甲烷—乙酸乙酯- 冰醋酸（20:5:8:0.5）为展开剂，10%硫酸乙醇为显色剂，在 365nm 下进行检测；并对回乳抑增颗粒中浙贝母进行薄层显色，以浙贝母对 照药材和贝母甲素为参照，环己烷-乙酸乙酯-二乙胺（8:12:1）为展 开剂，以改良的碘化铋钾为显色剂，作为鉴别浙贝母的指标。以高效 液相色谱法对回乳抑增颗粒中迷迭香酸、大麦芽碱进行含量进行考 察，并制定其指纹图谱；并按 2010 版《中国药典》一部要求检测颗 粒项下指标，对性状、粒度、干燥失重、溶化性等进行检测。并对中 试样品进行检测，以市售包装为每袋 10g，制定质量标准的最低限度， 作为质量控制标准。 3.以回乳抑增颗粒的性状、粒度、干燥失重、迷迭香酸和大麦芽 碱的含量为检测指标，做加速实验。将样品分别放置于 40±2℃的常 湿条件下和 75%±5%的常温条件下，于 0、1、2、3、6 月末分别取样 进行各项的检测。长期稳定性是将样品放置于常温常湿的阴凉通风 处，于 0、1、2、3、6、9、12 月末取样检测，评价各项指标的稳定 性。 4.用未孕成年 wistar 雌鼠，除空白组外，均依次皮下注射盐酸甲 氧氯普胺 10 天，肌肉注射苯甲酸雌二醇注射液 25 天和黄体酮注射液 5 天，每天一次，制备乳腺增生伴高泌乳素血症模型。以乳癖散结胶 囊、溴隐亭作为阳性对照，空白模型组为阴性对照，回乳抑增原剂型 组（水提组）、回乳抑增颗粒组、辅料组，并以空白正常为对比考察， 进行了回乳抑增颗粒对乳腺增生和高泌乳素血症的药效学研究。 结果 1.筛选回乳抑增颗粒的最优提取工艺条件为： 40%乙醇浓度 6 倍 体积提取三次，每次 0.5 小时，并用高泌乳素血症模型验证了最优提 取工艺。筛选回乳抑增颗粒的最优成型工艺条件为：与浸膏等量的辅 料（乳糖：糊精=2:1），80%乙醇 70℃烘干。后制成中试颗粒三批： 141120、1141121、141122，三批颗粒剂的成品量的 RSD%为 2.03%。 2.夏枯草 TLC 鉴别中于 365nm 的紫外等下观察，斑点与三批供 试品荧光斑点一致，且阴性中无干扰。浙贝母的 TLC 鉴别在喷碘化 铋钾后显示的斑点与三批供试品斑点一致，均显橙色斑点，且阴性中 无干扰。回乳抑增颗粒中每袋至少含迷迭香酸的含量标准为 6.0mg， 大麦芽碱的含量为 2.2mg。并制备十批供试品来建立了对照指纹图 谱。 3.回乳抑增颗粒在加速实验考察中，在温度为 40±2℃和湿度为 75%±5%情况下，性状、粒度、干燥失重、溶化性、迷迭香酸和大麦 芽碱的含量无明显变化；而长期稳定性考察三个月，迷迭香酸的含量 均在 6.0mg 以上和大麦芽碱的含量均在 2.2mg 以上，均无明显变化。 4.在药效学考察中，从病理乳腺组织切片来看，辅料组与混合模 型组无明显差异，回乳抑增颗粒组乳腺增生情况基本恢复；而泌乳素 指标中，回乳抑增颗粒组的激素结果与正常组大鼠无明显差异，治疗 效果优于回乳抑增原剂型组。 结论 优选出方法稳定的制剂工艺，且放大制备了三批中试样品；根据 所制得的中试样品制定了方法可行的质量标准；且对其进行了 6 个月 内加速实验和长期稳定性，结果稳定；最后经过药效对比发现制得的 颗粒剂在治疗乳腺增生和高泌乳素血症的效果优于原剂型。 关键词 回乳抑增颗粒；制剂工艺；质量标准；药效学 Preparation of HuiRu YiZeng Granule Specia