质量源于设计在重大医药品中工艺优化中的运用文档资料.pptVIP

* ICH人用药物注册技术要求国际协调会 * * * * * * * * 原工艺路线缺陷 1 2 3 4 易燃催化剂异丁基氯化铝的使用 使用易分解还原剂红铝，并采用低温操作。 使用昂贵的碘代吡啶盐催化剂 反应路线较长，使用柱层析纯化，收率低，产品中有关物质含量超标 增加终产品质量控制难度，不易获得合格产品 * * 新老路线合成工艺对比 新工艺路线的优点 避免使用易燃催化剂，改用便宜的三氯化铝 避免易分解还原剂红铝的使用，改用硼氢化钠 反应温和，操作简便 总收率较文献收率大幅度提高，主要原料及试剂成本仅为原路线的40%。 易燃催化剂异丁基氯化铝的使用 使用昂贵还原剂红铝，并采用低温操作。 反应路线较长，收率低（4.6%），难以制备高纯度产物。 原工艺路线存在缺陷 制备新工艺的优点 * 盐酸维拉佐酮绿色合成新工艺 总收率约15%（以化合物1计，文献收率4.6%） 纯度大于99.8%，单一杂质小于0.1%。 * 盐酸维拉佐酮项目形成的专利 合成工艺专利： 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法申请号：201110161249.7 3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰的制备方法申请号：201110194956.6 化合物专利： 4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用申请号：201110161251.4 * 确定整个生产工艺过程中的关键控制点及关键工艺参数 风险分析：进行风险评估确定关键步骤，定义潜在的关键 工艺参数，并确定参数之间的相关性。 试验设计：进行多变量分析，确定设计空间 或已证明的可接受范围。 控制策略：确定关键步骤、区分关键工艺参数（CPP)、重要工艺参数（KPP）和非关键工艺参数（NCPP）；确定相关参数的控制范围。 2、工艺确认阶段 * 中文名：孟鲁司特钠 英文名：Montelukast sodium 商品名：顺尔宁 CAS：151767-02-1 原研公司：美国Merck公司 剂型：片剂、咀嚼片、颗粒剂 适应症：1岁以上儿童和成人的哮喘和过敏性鼻炎的治疗 上市时间：1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，随后在世界多国上市，中国2000年进口上市。 售价：10mg*5片/盒（杭州默沙东生产）的售价约为45元人民币。 抗哮喘药孟鲁司特钠 * 实例：孟鲁司特钠制备过程中关键工艺参数控制 在从化合物1制备化合物4的过程中，研究发现甲磺酰氯与化合物1的投料比是关键工艺参数： * 若甲磺酰氯投料偏低，则产品中中间体1残留量增加； 若甲磺酰氯投料过量，特定杂质含量明显升高，该杂质与产品性质非常相似， 难以去除。 风险分析：对杂质进行鉴别，分析其产生原因及机理，发现该杂质与甲磺酰氯用量密切相关。 * 杂质产生机理分析与控制策略 试验设计：设计试验对甲磺酰氯用量范围进行考察，发现其与化合物1的投料比控制在0.9-1.1倍的范围内，终产品中原料中间体1残留量及末端双键杂质含量在质量标准允许范围内。 控制策略：最终在生产过程中控制甲磺酰氯投料比范围为0.95～1.05倍。 反应温度（oC） 磺酰氯投料比 斜线内为可接受的参数控制范围，绿色方块为最终选择的参数控制范围，选择该范围的依据： （1）避开边缘区间，减少控制失败的发生率，使质控更加有效 （2）根据实际生产过程中设备及试验条件能达到及需要的范围 * 关键工艺参数范围的设定 抗慢性阻塞性肺病新药罗氟司特 中文名称：罗氟司特 英文名： Roflumilast 商品名: Daxas，Daliresp CAS No：162401-32-3 分子式：C17H14Cl2F2N2O3? 分子量：403.207 治疗领域：慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、肺纤维化 治疗靶点：磷酸二酯酶-4抑制剂 剂型: 口服片剂 500 μg （0.5 mg） 价格： 30片/盒/$116 * 实例：罗氟司特制备过程中关键工艺参数控制 在从化合物1制备罗氟司特的过程中，研究发现叔丁醇钾与化合物1的投料比是关键工艺参数： * 若叔丁醇钾投料偏低，则产品中中间体1的水解产物苯甲酸残留量增加； 若叔丁醇钾投料过量，特定杂质含量明显升高，该杂质与产品性质非常相似， 难以去除。 风险分析：对杂质进行鉴别，分析其产生原因及机理，发现该杂质与叔丁醇钾用量密切相关。 * 杂质产生机理分析与控制策略 试验设计：设计试验对叔丁醇钾用量范围进行考察，发现其与化合物1的投料比控制在1.8-2.2倍的范围内，终产品中原料中间体1残留量及水解杂质含量在质量标准允许范围内。 控制策略：最终在生产过程中控制叔丁醇钾投料比范围为1.9～2.1倍。 罗氟司特项目形成的专利 合成工艺专利： 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸