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第5章 新药的临床研究与设计 第1节 新药临床研究的概念和意义 新药的临床研究，指新药开发研究后期的临床药理学研究，以认识新药用于人体的安全有效性，根据不同类别新药的技术要求分为临床试验(clinical trial)和生物等效性试验(bioequivalent test)。 第2节 新药的I临床试验与设计 新药的临床试验分为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临 床试验, I临床试验是初步的临床药理学人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，提供给药方案。 II临床试验是随机双盲对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，确定剂量； Ⅲ期临床试验是扩大的临床试验，进一步评价新药的有效性和安全性。 Ⅳ期临床试验是新药上市后监测，在广泛使用条件下观察疗效和不良反应。 一、I期临床试验 I期临床试验(phase I clinical tria1)的内容为药物耐受性试验与药代动力学研究。其目的是在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药代动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为新药Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。 I期临床试验是新药人体试验的起始阶段。 (一)I期临床试验研究计划的制定 新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要医学责任，因此，I期临床试验前必须事先制定项目研究计划。 (二)受试者签署知情同意书 I期临床试验前，每名志愿受试者对所参加的试验在知道详情的前提下应签署书面知情同意书，各种药物的知情同意书中应把该药的具体情况包括药效和不良反应等列出。 (三)耐受性试验 耐受性试验(tolerance test)一般在健康志愿者中进行。(1)耐受性试验分组：从初试最小剂量到最大剂量之间分若干组各个试验组剂量由小到大逐组进行，每组6—8人，不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验。 (2)确定最小初试剂量初试剂量一般可用同类药物临床治疗量 的1／10开始。 (3)确定最大试验剂量：最大剂量可采用同类药临床单次治疗量。当最大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束。当剂量递增列出现第一个轻微不良反应时。虽未达到最大剂量，亦应结束试验。 （四）药代动力学研究 1．研究计划 2.研究方法质控要求 应建立灵敏度高、专属性强、误差小、重现性好的检测方法。 （1）灵敏度 （2）专属性 （3）回收率 （4）重现性 3.药代动力学研究总结要求 二、Ⅱ期临床试验 (一)Ⅱ期临床试验的主要目的 确定试验药品是否安全有效，与对照组比较有多大的治疗价值，通过试验确定适应证，找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每月给药次数等，对本晶有何不良反应及危险性作出评价并提供防治方法。 (二)Ⅱ期临床试验前的准备工作 1．选择临床试验负责单位与主要研究者。 2．必须获得药政管理当局批准临床试验的批准文件。 3．制定临床试验方案。 4．备齐试验药品，对照药品，病例观察表，随机表，以及 试验所需的有关试剂等。临床试验品需标明批号、有效期，并提供该批号样品经药检权威部门检验合格书。 5．试验方案需获本单位伦理委员会批准。 6．按试验方案规定的适应证选择受试者，试验前向受试者介绍本项试验并获得受试者书面或口头知情同意书。 7．熟悉试验药与对照药的性能、药理作用与毒副作用，复习有关研究资料。 8．复习药政部门对本类新药临床试验的要求及有关规定。 9．检查临床试验中有关有效性与安全性各项指标的检测方法及判断标准是否符合审评要求。 10．对整个临床试验的质量控制制定相应措施并制订临床试验标准操作规程(standard operating procedure，SOP)及准备受试者各项检查、观察与治疗流程表。 (三)多中心临床试验的质量控制要点 1．负责单位的条件 2．参加单位的条件 3．参加新药临床试验的主要医师应经过临床药理专业培训 4．负责单位与参加单位均应对临床试验制定相应的质量控制措施 5．主办单位在确保新药临床试验质量中的职责与作用 (四)临床试验设计的原则 Ⅱ期临床试验设计符合“四性原则”，即： 代表性(representativeness)，重复性(replication)，随机性(randomization)和合理性(rationality)。 代表性是指受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规律原则。 重复性是指试验结果准确可靠，经得起重复验证。 随机性是试验中二组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。 合理性是指试验设计既符合专业要求与