仿制药研发课件.pptVIP

仿制药研发流程; ;1、文献调研;2、前期准备工作;3、合成工艺研究;c、工艺优化 （1）、起始原料的选择 a、是药物的重要结构片段 b、商业化可得，市场上至少有2－3家以上的生产商供应 c、反应步聚，在起始物料与产品之间至少有2－3步，而且有相应的纯化和分离的步骤 d、化合物结构的复杂性，如有一到两个以上的手性中心一般认为结构比较复杂，建议考虑将手性形成前的物料作为起始物料。 e、起始物料前端的物料的特性或操作条件的更改对成品质量不会产生显著影响 f、由起始物料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水平 （2）起始物料关键质量属性研究 a、根据起始物料的合成路线以及产品特性，确定起始物料的杂质情况 b、采用不同质量的起始物料进行平行实验，考验工艺的耐受性并根据相应的结果以及供应商的质量情况确定起始物料的杂质指标 ;（3）溶剂、试剂等物料的确定 a、操作简单，重复性好，适合放大原则 b、提高收率，提高产品质量 c、易除去，易回收 d、绿色环保 例：替格瑞洛水解步骤，目前的工艺为：调pH至中性,析晶，过滤，干燥，EA/正庚烷结晶得粗品。 也可以采用如下工艺：调pH，浓缩去掉甲醇，EA萃取，水洗，浓缩至干，EA/正庚烷结晶得粗品。 两者均可以得到合格产品，但前者操作简单，重复性好，适合放大，用时少，且析晶过程中可以除去大极性的杂质，提高了产品质量。 另外，EA/正庚烷结晶时，用正已烷或是石油醚进行替代正庚烷也可以得到相同质量的产品，但毒性更大，也不建议使用;（4）工艺参数的确定 单因素试验确认参数范围，对一些可能在放大过程中存在放大效应的参数进行耐受性试验，并在放大过程中进行不断的优化。 正交试验 ;4、结构确证;结构确证的内容：;研究用样品的要求： 1、明确结构确证用样品的制备方法（精制方法） 2、应具有一定的纯度 3、具有代表性 4、如用到对照品，应说明对照品的来源、纯度及 批号 如能有条件获得足够的对照品（不是自制的工作对照品），可将对照品和自制样品一起送检，对所得图谱进行对比研究 如检测项目有文献值可得，也需进行对比研究。;5、杂质研究;杂质研究的基本思路;杂质谱分析;原料药杂质限度的确定;6、晶型研究;7、小试三批;8、中试生产;中试放大注意事项： 1、工艺逐步放大。 2、放大的设备与后期验证的设备尽量保持一致。 3、尽可能多的增加取样点和取样频次。 4、关注放大效应相关属性的研究 a、晶型是否有转化；b、反应时间及工序操作时间长短、设备控制精度等变化对产品质量的影响；c、设备变化对产品质量的影响，如小试采用真空干燥箱，而中试放大时采用了双锥干燥器，小试采用了抽滤，放大时采用离心。 5、关注安全风险。;9、商业化验证和动态核查