课件：浅谈基因多态性对口服降糖药物治疗效果的影响徐浩然.pptVIP

* CYP2C9基因多态性与磺脲类等的清除率 Kir6.2亚单位：多态性增加磺脲类药物治疗失效风险 SUR1：多态性可能导致KATP通道失活和胰岛素过度分泌 * CYP2C9其基因变异有：CYP2C9*3 CYP2C8其基因变异有： CYP2C8*1、CYP2C8*3 SLCO1B1（编码有机阴离子转运多肽）: solute carrier organic anion transporter family,member 1B1)其基因变异有521TT, 521TC,521CC Pharmaceuticals (Basel). 2010 August 1; 3(8): 2610–2646 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 79–91 涉及格列奈类的基因多态性 * 研究表明 CYP2C9*3可减少格列奈类的清除, 而CYP2C8*3 则增加格列奈类的清除。 Mol Diagn Ther. 2007;11(5):291-302 2C9基因影响格列奈类的清除 目前已将二者统一 主要代谢：CYP3A4、CYP2C8 CYP2C8其基因变异有：CYP2C8*1、CYP2C8*3 血药浓度相比其他基因型平均下降45%，但降糖疗效与基因型的相关性还有待进一步研究 瑞格列奈 70%由CYP2C9代谢，少部分由CYP3A4和CYP2D6代谢 携带CYP2C9*3的患者,可显著降低那格列奈的清除率;而携带CYP2C9*2的患者,其药动学参数与携带野生型CYP2C9*1的患者却相似; 携带CYP2C9*3 /*3的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可增加低血糖的风险,特别是那格列奈剂量超过120 mg时 那格列奈 * ?SLCO1B1 有三个等位基因:521TT, 521TC,521CC; ? 携带杂合子521TC和纯合子521CC的患者与携带纯合子521TT相比,可分别显著增加那格列奈的血浓度 83%和76%;半衰期延长78% ,(p = 0.036) ; ? 提示SLCO1B1基因多态性可显著增加那格列奈血浓度,可能是减少了肝细胞的摄取所致。 SLCO1B1基因多态性对格列奈类影响 噻唑烷二酮类（TZD） 曲格列酮：CYP3A4、CYP2C8 吡格列酮：CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、 CYP1A2 研究发现该类药物体内第一大药物代谢酶是CYP3A4，它的个体活性差异可相差数十倍 * 为什么有些人使用二甲双胍无效？ FDA；1995 * 作者报告,在2004~2006年间,用二甲双胍共治疗T2D患者1,799例,以7% HbA1C为指标,随疗程进展每年平均有17%的患者无效, 即HbA1C7%! 注:继发性失效定义 1,需加用或换用第二种降糖药; 2,随后的HbA1C≥7.5%。 Diabetes Care 2010;33:501~506 临床证明单用二甲双胍容易发生继发性失效 * 二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa 12.4) ,是有机阳离子转蛋白(organic cation transporters ;OCTs)包括OCT1, OCT2的底物, OCT1主要在肝细胞表达, OCT2则在肾细胞中表达,二者分別将二甲双胍转运至肝细胞内和肾脏上皮细胞内. Pharmaceuticals 2010;3:2610-2646 二甲双胍在体内的转运 * OCT1,主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍在这些细胞的摄取; OCT2,主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄 ? OCT1的变异已知有12个: S14F, R61C, F160L,S189L, G220V, P341L, R342H, G401S, V408M, 420del,G465R, R488M,其中标记为红色者为功能降低的转运体。 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 79–91 OTCs的表达及其基因多态性 * OCT1的基因多态性,使肝细胞不能或减少摄取二甲双胍发挥降糖作用, 故疗效显著降低 OCT1的基因多态性可使葡萄糖耐量试验显著降低 凡携带OCTs (SLC22A1)变异型等位基因者,口服二甲双胍2h后,较携带野生型(正常人功能正常者)患者的血糖水平升高,尤其是携带420del者,终致二甲双