计算机辅助SARS冠状病毒主蛋白酶抑制剂的设计和高致病性禽流感病毒（H5N1）高抗药性分析-物理化学专业论文.docxVIP

天津师范火掌硕十研究’F汜正中文摘要 天津师范火掌硕十研究’F汜正 中文摘要 用冠状病毒基因解析软件系统ZCURVE—CoV 1．0和ZCURVE．CoV 2．0分析 了基因数据库中的27个不同来源的SARS冠状病毒RNA基因序列，找出了主 蛋白酶(CoV M9”)在聚蛋白ppla和pplab上的297个酶切位点．最终确定了 11个含有SARS冠状病毒主蛋白酶(SARS CoV Mp”)真实剪切点位的八肽．计 算了口_『剪切八肽在特异性位点R2、R．、和Rt上的氨基酸分布概率．通过分予叠 合分析了这些位点上的氨基酸的结构特征，通过对接计算找出了最有希望成为 SARS CoV M”多肽类抑制剂的两个八肽：Nh2一ATLQ l AIAS-COOH和 NH2-ATLQ l AENV-COOH．在“变形钥匙”理论的基础上，对其中一个八肽进 行了模拟修饰，得到了3个新的抑制剂，并通过计算对新抑制剂的活性进行了预 测． 以神经氨酸酶(NA)与DANA(2，3一didehyd-o一2-deoxy-N—acetylneuraminic acid)复合物的晶体结构(PDB代码：1F8B)为模版，建立了H5NI NA的同源 模型．根据同源模型提供的信息，结合相关的构效关系研究，阐明了H5N1流感 病毒的具有高抗药性的原因．研究发现H5N1 NA中的活性位点是高度保守的．但 是，在H5N1 NA中，两个亲水性残基Ser246和Thr247分别取代了IF8B中的 两个疏水性残基Ala246和Thr247．这使得原来在1F8B中由Ala246，Thr247两 个疏水性氨基酸和Gh,276，Ar9224的疏水部分形成的疏水性121袋，在H5N1 NA 中变成，亲水性口袋．此外，H5N1 NA中的两个疏水性残基Ala346和Tyr347 取代了1F8B巾的两个亲水性残基Asn346和Ash347，从而形成了一个新的疏水 性口袋．这些改变使NA中的亲水疏水环境发生变化，影响了NA与DANA问 的亲水疏水相互作用．这可能就是H5Nt对许多现有的NA抑制剂具有抗药性的 原因． 关键词SARS冠状病毒主蛋白酶，抑制剂，变形钥匙，H5N1，DANA，神经 氨酸酶．抗药性，构效关系 查鲨壁鎏查兰型!之型!!竺堡=!!；Abstract 查鲨壁鎏查兰型!之型!!竺堡=!!； Abstract The newly developed software ZCURVE—CoV 2．0 is used in the analysis of SARS coronavirus genomes and the recognition ofprotein coding genes 27 complete SARS coronavirus genomes from different in gene bank NCBI analyzed using ZCURVE—CoV 2．0，and total 297 cleavage points of SARS CoV Mp”are found in polyproteins ppla and pplab of 27 SARS coronavirus．We calculate the statistical distributions Of amino acids of cleavable octapeptides the cleavage—specific positions R2，Ri，and Ri，The structural properties ofamino acid residues the cleavage·specific positions discussed,by flexible molecular alignments． Two best octapeptides NH，-ATLQ{A1AS—COOH and NH2-ATLQIAENV-COOH selected to be the candidates for inhibitor design for SARS CoV M9”by docking One ofthe two octapeptides is modiEed according tO the’‘distorted key”theory，and three Dew inhibitors art：formed．The activities ofthe new inhibitors predicted by docking studies． The high drug·resistance of H5NI influenza virus is explored by means of struct