抗真菌药物的作用机制及耐药性..课件.pptVIP

2、 Echinocandins及Pneumocandins类药物的结构及分类 1） Echinocandins Echinocandins主要有三种类型：B、C以及D，其中echinocandin B是最主要的类型，它是由构巢曲霉（Aspergilus nidulans）和细皱曲霉(A.rugulosus)产生的。 Echinocandins主要是对卡氏肺囊虫和白假丝酵母具有较强的抗菌活性，但是由于其酰基侧链的存在，因此具有一定的溶血毒性，故而这一类抗生素还未被应用于临床。 2）Echinocandin类似物 由于天然存在的echinocandins类药物具有较大的毒性，因此人们通过对其进行结构改造，获得了一些具有抗真菌活性的echinocandin衍生物（被命名为LY复合物）。 其中最主要的是LY121019（cilofungin）和LY303366（anidulafungin）。前者由于其毒性和剂型（不溶于水）问题以及对卡氏肺囊虫肺炎（PCP）的活性较低，目前已经终止了研究开发；后者已经进入Ⅲ期临床阶段。 Echinocandin B和anidulafungin的化学结构 WF11899A和米卡芬净 在从微生物代谢产物中筛选抗真菌抗生素的过程中，从Coleophoma empetri F-11899的发酵液中发现了具有类似echinocandin的脂肽化合物FR-901379（WF11899A），该化合物具有水溶性的特性。其环脂肽结构上带有一个磺酸基团和在N-末端带有一个脂肪酰基团。 它在体内对白念珠菌具有很强的抗菌活性，但弥散性曲霉感染小鼠模型上无效。 根据对echinocandin结构改造获得的信息：环脂肽结构N-末端的脂肪酰基的不同，其药物的抗菌活性和毒性的改变很大，由此对FR-901379进行了大量的结构修饰，最终获得了米卡芬净（micafungin，FK463）。 从微生物代谢产物FR-901379制备米卡芬净的过程 Pneumocandins和卡帕芬净 卡帕芬净（L743872， Mk-0991， caspofungin）为pneumocandin B0的半合成衍生物，已经在2001年由默克公司（Merk＆Co.）在美国作为一种抗真菌药物（主要为曲霉）推出上市。 Pneumocandin B0 和caspofungin的化学结构 Echinocandins类抗生素的作用机制 其主要作用机理是能够非竞争性的抑制真菌细胞壁中β-1,3-葡聚糖合成酶的活性，进而引起真菌细胞壁的裂解以及细胞内外渗透压的改变从而将真菌细胞彻底杀死。 Echinocandins类抗生素的作用机制 只存在于真菌细胞而哺乳动物细胞中所不具备的细胞壁其主要的大分子成分是几丁质、β-葡聚糖和壳聚糖。 其中由几丁质和β-葡聚糖纤维所构成的骨架结构主要起着维持细胞形状和保持细胞强度的作用，而壳聚糖则存在于这一骨架结构之中，主要与细胞的抗原性、多孔性有关，另外象在白假丝酵母中还与细胞的吸附性有关。 葡聚糖分子是由多个（≥60）葡萄糖残基通过β-1,3键连接起来的螺旋长链，有时也会出现通过β-1,6键连接的侧链。 Echinocandins类抗生素的作用机制 Echinocandins和pneumocandins类药物能够使正在生长的敏感菌的菌丝或芽体尖端的细胞壁合成部位处发生裂解。 引起裂解的原因主要是β-1,3葡聚糖的合成受到了抑制。而β-1,3葡聚糖的合成是由一个较大的复合物催化完成 真菌细胞膜上β-（1,3）-D-葡聚糖合成酶复合物（Fks1和Fks2）以及其他一些参与调节网络的蛋白 β-（1,3）-D-葡聚糖合成酶 Fks1的转录受到细胞周期的调节，它与细胞壁的重建相连；Fks2的转录依赖于钙调蛋白。一个关键的调节蛋白似乎是Rho1，它不仅与Fks蛋白发生交互作用，同时与蛋白激酶C（Pkc1）发生作用。 这个蛋白在酵母的肌动蛋白（actin）细胞骨架装配途径和有丝分裂活化蛋白（mitogen-activated protein，MAP）激酶级联放大中，是一个研究的比较透彻的调节蛋白。由于Rho1蛋白与多种蛋白发生交互作用，因而认为该蛋白是一个关键的开关，它启动或终止β-（1,3）-D-葡聚糖的合成。 Rho1似乎依赖于鸟嘌呤-核苷交换因子，其由Rom1和Rom2蛋白提供。Rom2通过与细胞壁有关的信号糖蛋白Wsc1和Mid2活化。Rho1蛋白的活化不仅激活β-（1,3）-D-葡聚糖合成酶，同时激活MAP激酶级联放大和影响肌动蛋白的合成。 真菌细胞的表面结构 经过棘白菌素类化合物作用后（1,3）-β-D-葡聚糖合成酶活性被抑制的真菌细胞，其细胞学和超微结构发生变化如，有假菌丝生成、细胞壁增厚以及子细胞不能从母细胞分离