人体生物利用度和生物等效性研究的设计(精).ppt

人体生物利用度和生物等效性研究的设计、实施及研究结果评价;FDA关于生物等效的规定;SFDA关于生物等效的规定;PK基础 参数;PK基础 参数;速释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 控、缓释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计;可能出现的其它设计方案 ? 在进行两种以上剂型比较时，也可以进行 多周期试验设计。 ? 在试验药物的半衰期过长时，应该进行平 行试验设计。 ;受试者的数目 ? SFDA指导原则：18-24例 ? 根据统计学的把握度进行计算 ;? 交叉试验设计时的把握度;? 平行试验设计时的把握度;如果试验药物是前药怎么???？ ? 原则上以原药为基础进行等效性研究。 在原药代谢很快、药代动力学参数变异 大导致血液浓度测定困难或受试者数目 过大时可以主要活性代谢产物为基础进 行等效性研究。 ;如何确定标准参比药物？ ? 原则上以原生产厂家的同类产品为标准 参比药物。 ? 以市场上公认的主导产品为标准参比药 物。 ;SNF片剂 的生物等效性研究;受试者入组情况 本研究根据受试者入选、排除标准从51名志愿者中筛选出24名受试者参加本研究。所有受试者均完成了本研究的全部过程，无中途退出者。 研究设计 采用开放、随机分组、二组服用不同产地SNF单剂量50mg片剂的交叉试验设计进行本项生物等效性研究。; Concentration-time curve of SNF in plasma (n=24); Concentration-time curve of M1 in plasma (n=24);单剂给药交叉试验设计 ;单剂给药平行试验设计 ;多剂给药平行试验设计 ;生物等效性研究的讨论 1;对于大多数药物来说，在两种剂型之间，剂量差异在20％时将不会具有临床意义。 —— Westlake, 1970;?? 单剂给药、双交叉设计 ?? AUC 和Cmax的几何均值比值（GMR ）和/或 90% 置信区间 ?? 等效性接受标准 80 – 125% (log normal) ?? 假阳性（Consumer risk）： 5%;非复杂药物的等效标准;各注册当局生物等效性评定标准;引用文献：Simple expansion of the regulatory limits may lead to acceptance of BE for drug products with mean ratios for Cmax exceeding 125%. This possibility was discussed by Hauck et al.. The authors reported that widening the confidence limits to 70-143% could allow acceptance of Cmax ratios of 128%. A difference of this magnitude in the point estimate may not be acceptable for many drugs. This possibility, however, may be eliminated by placing an additional regulatory constraint on the point estimate for Cmax, which would accompany any expanded limits of the confidence interval. W.W. Hauck, A. Parekh, L.J. Lesko, M.-L. Chen, and R.L. Williams. Limits of 80-125% for AUC and 70-143% for Cmax. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 39:350-355 (2001).;样本量计算软件 C:\Program Files\nQuery Advisor 7.0\nQuery70.exe;通用定义 Within-subject vari