药物化学（药学导论）课件.ppt

第四章 药物化学;第一节 药物化学的性质和任务;第二节 药物的化学结构与药效关系;一、决定药物药效的主要因素;二、药物理化性质对药效的影响;1. 溶解度、脂水分配系数对药效的影响; 2. 解离度对药物的影响;三、药物的基本结构对药效的影响;四、药物的电子密度分布对药效的影响;五、药物的立体结构对药效的影响;六、药物的定量构效关系;;第三节 药物的转运代谢与药效关系;一、药物吸收;; 二、药物分布;;三、代谢; 四、药物排泄;第四节 有机药物的化学结构修饰;一、有机药物化学结构修饰的目的;具体可表现在以下：;二、常见的有机药物化学结构修饰方法;应具有较好的药理作用 修饰后生成的盐类药物应有适宜的pH 具有良好的溶解性 具有较低的吸潮性和较高的稳定性 成盐试剂应具有来源广泛,价格低廉,生成的盐容易结晶,收率高的特点;2、药物的成酯修饰 羧基修饰有甲醇、乙醇酯或酚酯等。 羟基修饰有磷酸、硫酸等无机酸酯，甲酸、乙酸等脂肪酸酯、丁二酸、邻苯二甲酸等二羧酸单酯和苯甲酸，对乙酰氨基苯甲酸,磺酸苯甲酸酯等。 3、药物的成酰胺修饰 含有羧基或氨基的药物修饰成酰胺，有助于改善药物的溶解性能，降低药物刺激性等毒副作用，以适应制剂和临产用药的要求。 4、药物的其他修饰;第五节 常见有机药物类型;第六节 新药研究的途径和方法;前药的设计：前药一般为无活性的化合物，经过体内生物转化，形成有治疗作用的药物。其方法系对有活性的药物进行结构修饰，以提高稳定性、改善吸收和分布、降低毒性副作用以及适用于制剂和服用等，使更好地发挥疗效。 软药的设计：有生物活性的药物按预知生效后迅即代谢的途径设计而成的新药称为“软药” 挛药的设计：是两个相同的或不同的药物经共价键连接，形成的新的化合物。;从代谢速率调节药物的作用时间 可从代谢速率角度进行结构修饰。 从转运规律调节药物的作用部位 跟据药物的转运规律，考虑溶解度、pKa、分子大小和结构稳定性等因素进行结构改造，以达到药物进入特定部位的要求。;新药研发过程;生物靶点的选择 检测系统的确定 先导化合物的发掘 先导化合物的优化 先导化合物，又称原型物，即通过各种途径、方法或手段得到的具有某种生物活性的化学结构。;先导化合物的发掘 不一定是优良药物 过去是随机、偶然、一药多筛 近年则以生物活性成分的分离、组合化学方法、大分子设计、代谢过程、生命基础过程以及化合物活性多样性研究分析，拼合得到新的结构类型 。 提供具有特定药理作用的新结构类型——线索物质（在药效学、药动学、药学方面有缺点或不足，存在一些不良反应）;从天然生物活性物质中获得 生命基础过程研究中发现先导物 由药物的临床副作用观察发掘先导物 基于药物的体内生物转化发掘先导物 组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 其他方法;天然生物活性物质作为先导物;天然生物活性物质作为先导物;;生命基础过程研究中发现先导化合物;5－羟色胺受体激动剂;基于临床副作用观察产生的先导物;Promethazine异丙嗪（抗过敏药）;基于生物转化发现先导物;同时制备含众多分子的化合物库 以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加 与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度;合理药物设计 （Rational drug design） 合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法。 Structure-based drug design Mechanism-based drug design ;Structure-based drug design;Complex of HIV protease and its inhibitor;HIV protease inhibitors;HIV protease inhibitors;先导化合物的优化;先导物优化的一般方法;剖裂物－简化复杂结构;拼合物—引入烯键;拼合物—合环和开环;双分子孪药;生物电子等排原理;诱导效应（+I/-I）;共轭效应（+R/-R）;前药设计方式;前药的应用;软药设计方式;第七节 药物化学进展;药物基因组学 以受体为设计靶点 以酶为设计靶点 以离子通道为靶点 以核酸为靶点 高内涵筛选技术;2. 应用现代生物技术设计新药 基因工程 细胞工程 发酵工程 酶工程 ;;药物化学发展趋势