药代学参考课件.ppt

经肺排泄 挥发性高的有机溶剂如乙醇等 经唾液、汗腺排泄 铅、砷等重金属和某些生物碱等 经乳汁、头发排泄 许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。 第二节 毒代动力学 Toxicokinetics 在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律。毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果对动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人的安全性评价等方面都有很大的帮助。 第三节 动力学模型 (Kinetic model) 动力学模型 经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics 生理动力学模型 Physiological toxicokinetics 房室概念和房室模型： 动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。 一房室模型 (one compartment model) 二房室模型 (two compartment model) 中央室 (central compartment) 周边室 (peripheral compartment) （一）经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics 一房室模型（First-order compartment model） 药物 吸收 消除 一室模型计算公式： 二房室模型 二室模型 药物 中央室 周边室 吸收 消除 二室模型计算公式：C=Ae?? t+Be? t C: t 时血浆药物浓度 ?: 分布速率常数 ?: 消除速率常数 B ?相外延至纵轴的截距 A 实测浓度和?相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距 e: 自然对数之底＝2.718 斜率= -?/2.303 斜率=- ? /2.303 A+B 一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。 二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。 三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分。 * 一级消除动力学 (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC 零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = - k dC/dt = - kCn 消除速率常数 (Rate constant for elimination) 零级 一级 零级 对数浓度 一级 浓度 一级消除动力学数学表达公式 一级消除动力学特点： 消除速率与血药浓度有关，属恒比消除 有固定半衰期 如浓度用对数表示则时量曲线为直线 零级动力学 (zero-order elimination kinetics) 0级消除动力学 数学表达公式 0级消除动力学特点： 消除速率与血药浓度无关，属定量消除 无固定半衰期 血药浓度用真数表示时量曲线呈直线 (二)生理毒代动力学模型 生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别，在于描述药物(毒物)转运进出 房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理学进行论述。 生理毒代动力学的优点： 1. 这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。 2. 能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。 3.通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不 同物种的毒代动力学。 4.能使复杂的治疗方案容易调节。 生理毒代动力学的缺点： 1.需要较多的信息 2.许多数学方程较难掌握 3.许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。 尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。 一房室模型药物的药量-时间关系 Time course of drug concentration 时 间 （分） 血浆药物浓度 (mg/L) 口 服 静脉注射 一、一次给药 hrs Plasma concentration 峰浓度（Cmax） 一次给药后的最高浓