药代动力学计算软件演示郑青山解析课件.ppt

结果的分析是许多研究报告中缺乏的，研究者应该对研究结果逐一进行分析。例如： 可耐受剂量范围与有效浓度的关系 Cmax、Cav与有效浓度的关系 Tmax与起效时间的关系 T1/2、AUC与给药频率的关系 性别、特殊人群、药物-药物相互作用等因素与剂量 调整的关系 I期研究数据如何支持后续研究 ICH E3 3. 采用Power模型（Gough等 1995年提出）分析PK参数（如Cmax 和AUC0-t）与剂量之间的相关关系。其定义为： Ln(PK) = Ln(?) + ?* Ln(Dose) + error. 这里假设PK参数和剂量水平的关系为： PK = ? * Dose^(?) 线性范围的评价方法 ? 参数被称为比例常数（proportionality constant），它和剂量水平与PK参数水平之比相关。?参数被称为模型的形状参数（shape parameter），因为它定义了剂量与PK参数的相关关系曲线的形状。应注意的是，PK参数的剂量比例只依赖于?参数值。如果?参数值接近于1，则剂量比例能够确立。相反，如果?参数值接近于0，则PK参数与剂量相互独立，不存在比例关系。 线性范围的评价方法 PK = ? * Dose^(?) ?=0 ?=1 ?=2 Dose PK 线性范围的评价方法 在实际应用中，将不同剂量组的、归一化的、经对数转换的Cmax 和 AUC进行方差分析。使用SPSS软件时，将经对数转换的药代参数作为因变量，受试者为随机因子、周期为固定因子，经对数转换的剂量（ln Dose）为协方差变量，选择GLM单因素方差分析（General Linear Model_Univarite）。显著性水平设为0.1。运算之后程序可以给出ln Dose 的系数，即形状参数。程序亦可以给出其90%的置信区间，如在0.8-1.25的范围至内，可认为剂量比例能够确立。 线性范围的评价方法 线性范围的评价方法 Cssmax Cssmin Cav ? Time Conc. 多剂药代动力学研究 给药间隔等于T1/2 首次剂量是维持剂量的1-3倍 100mg, multiple-dose study SNF的多次给药药代动力学研究 Study Design n=11 DAY 1 2 3 4 5 6 7 Dose 100mg PK Trough peak concentration On day 1 and day 7, 7ml of blood from the vein of forearm were to be taken pre-dose and 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 hours post-dose. Concentration-time curve of SNF 0 200 400 600 800 1000 0 4 8 12 16 20 24 Time (hr) ng/mL Day 1 Day 7 Study Design: Subjects received drug X 1mg every 6 hours at 08:00, 14:00, 20:00 and 02:00 for 48 hours (Days 2 and 3). 29 blood PK samples for each subject were taken within 24 hours after 8am dosing on day 3. Drug X 多次给药药代动力学研究 Concentration-time curve of X SFDA指导原则：临床药代动力学试验 进行PK/PD Link研究的先决条件 ? 根据新药本身考虑是否有必要 ? 是否有合适的PD评价指标 ? 特殊的软件 药代/药效动力学链式研究 药物浓度时曲线 ‘机体对药物的作用 给药x PK/PD 建模链式模型浓度-效应 给药x 药效时间曲线 药物对机体的作用 药代/药效动力学链式研究 链式模型 - 链式模型的定义 链接PK模型到PD模型 链接浓度到效应 - 很多不同的链式模型，但可归为： 浓度和效应的直接链接，直接链式模型 间接链式模型，时间延迟 药代/药效动力学链式研究 直接链式模型 定义 药时曲线伴随药效时间曲线 在Cmax处观察到Emax (最大效应) 药物浓度下降的同时效应强度下降 药代/药效动力学链式研究 Emax 模型 假设在血浆浓度和效应可直接链接 直接意味着浓度 CA 立即给出效应 EA ： 无时间延迟 (相似的tmax), 因此血浆浓度Cp反映了作用部位的浓度