手法对膝骨关节炎系统生物学影响的研究概况.docVIP

手法对膝骨关节炎系统生物学影响的研宄概况 膝骨关节炎是一种以关节疼痛及活动障碍为主要临床 表现的骨科常见疾病，具有发病率高、病程长、预后差、医 疗费用高等特点［1-4］。有关资料显示，老年女性放射学KOA 患病率高达％，临床患病率为％;老年男性放射学和临床 KOA患病率分别为％和％［5］。同时，由于大多数KOA缺乏 明确病因，所以难以找到针对性的特效干预和控制手段［6］。 随着关节软骨的慢性、渐进性退行性改变，KOA发展到中晚 期表现为关节功能丧失，甚至残障，严重影响患者生活质量， 造成巨大的社会和经济负担［7］。 目前，公认的KOA病因主要有关节软骨生化代谢紊 乱、性激素内环境紊乱、氧自由基氧化损伤、生物力学失衡、 骨内压升高等。由于本病病因及发病机制尚未完全明确，临 床对于KOA的治疗多采用药物对症治疗控制病情，但却无 法避免诸如胃肠反应等副作用［8］。相关实验及临床研究表 明，手法治疗作为一种安全有效的KOA干预措施，其临床 效果已得到国内外多中心、随机对照试验的证实［9-10］。但 手法治疗对KOA的机制十分复杂，尚需要进一步归纳研宄。 1中医学对KOA的认识 中医学认为，KOA属“痹证”范畴，是一种本虚标实的 疾病［11-12］。KOA患者多肝肾亏虚、气血不足，本虚则易受 邪。肾主骨，肾虚髓亏，骨骼失养，则可退变出现骨质增生。 关节软骨中医称为“筋”“肝主筋”，肝血亏虚，筋脉失养，则 易磨损失用，《素问?脉要精微论》曰：“膝者，筋之府，屈伸 不能，行则偻附，筋将疲矣。”在本虚的基础上，或外感风寒 湿邪，内阻经络；或邪从内生，瘀血阻络，痰瘀互结等，变 证丛生，不一而足，形成KOA的复杂病因病机［12］。 系统生物学理论对KOA的认识 现代医学研究表明，KOA是一种多因素、涉及多个分 子网络调节的疾病。一般认为KOA的病因有生物力学因素、 遗传因素、外源性因素等，累及关节滑膜、软骨及膝周软组 织产生炎症代谢反应，主要表现为关节软骨的退变、软骨细 胞外基质的降解及关节周围骨赘的形成，同时可伴有软骨下 骨硬化、滑膜炎性变等，其中关节软骨生化代谢异常已经成 为热点研究内容。关节软骨主要由软骨细胞和ECM构成， 软骨细胞合成大量的II型胶原及蛋白聚糖等物质，并分泌到 ECM中，构成复杂的网架结构，调节细胞的生理活动。蛋白 聚糖可使关节软骨具有很好的弹性和抗压性，不仅具有连 接、保水、抗压等物理学作用，也具有传递细胞信号、调节 细胞基本生命活动等生物学功能［13］。基因组学、蛋白质组 学及代谢组学作为系统生物学三大主要组成部分，随着科研 技术的发展和业界研究的不断深入，对KOA机体的变化已 经深入到代谢层次研究和探索。本文主要对手法干预下KOA 机体蛋白质组学及代谢组学的影响变化做如下综述。 基质金属蛋白酶与KOA MMPs是人体内的一群内肽 酶系统，现已发现20多种。根据MMP底物的特异性可分为: 胶原酶，明胶酶，膜型金属蛋白酶，间充质溶解素类，两种 基质溶素［14］。国内外相关研究证实，MMPs是构成ECM降 解最主要的蛋白水解系统［15］。其中MMP-1、MMP-3、 MMP-8、MMP-13等MMPs类通过破坏ECM来影响软骨细 胞降解和重组之间的动态平衡，从而破坏关节内微环境、扰 乱细胞功能。蛋白聚糖的丢失、降解引起ECM合成代谢与 分解代谢的失衡被认为在骨关节炎早期病变中起着重要的 起始作用。 正常情况下，MMPs不会过度表达，因体内存在其抑 制因子——基质金属蛋白酶抑制剂，TIMPs能与MMPs的催 化位点结合使其失活，同时也能与MMPs酶原的部分位点结 合进而阻止其酶原激活，避免了 MMPs水解ECM。现己发 现，单纯的TIMPs增加相对较少，而软骨破坏程度与 MMPs/TIMPs比例失衡呈正相关则被更多人认可。因此，针 对OA软骨组织中MMPs及TIMPs的深入研宄将有助于进一 步明确OA发病机制。 2.细胞因子与OA软骨降解是软骨退变的一个重要方 面。大量研究证实，软骨降解与细胞因子表达异常有关［15］。 正常情况下,ECM的分解与合成代谢平衡是通过分解性细胞 因子和合成性细胞因子的平衡来维持的。分解性细胞因子如 白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-a、肿瘤坏死因子-P、白细胞 介素-6,通过细胞信号转导通路的级联放大作用刺激特定 MMPs的生成，而引起基质的降解。并可通过刺激滑膜细胞 增殖和变性，诱导炎性介质形成，促进滑膜细胞MMPs分泌， 抑制或干扰软骨细胞及表型表达等。其中IL-1、TNF-P、TNF-ot 是OA发病机制中重要介质。OA发生时关节滑膜细胞大量 增殖，造成IL-1、TNF-(x分泌过度并释放入血。从而引发多 型核细胞激活、前列腺素E2过度释放及MMPs合成和分泌 等一系列反应，最终造成关节软